Пневмоцистоз (pneumocystosis, пневмоцистная пневмония) — оппортунистическая инфекционная болезнь, вызываемая Pneumocystis jiroveci (старое название — Pneumocystis carinii), характеризующаяся развитием пневмоцистной пневмонии. В связи с возможным поражением других органов и систем более обоснован термин «пневмоцистоз».

Среди оппортунистических инфекций при СПИДе это одно из самых распространённых заболеваний.

Код по МКБ -10

В59. Пневмоцистоз (Y17.3).

Причины и этиология пневмоцистоза

Р. jiroveci — микроорганизм, таксономическое положение которого не определено. Большинство исследователей относит его к простейшим (подтип Sporozoa, класс Haplospora). Но в последние годы накапливаются сведения о том, что по нуклеотидным последовательностями рибосомальной РНК пневмоцисты ближе к грибам. Это внеклеточный паразит с преимущественной тропностью к лёгочной ткани, поражающий пневмоциты первого и второго порядка. Идентифицирован только один вид Р. jiroveci, но между штаммами, выделенными у человека и у некоторых животных, выявлены антигенные различия.

Существуют разногласия и в оценке стадийности развития пневмоцист. Некоторые авторы различают четыре морфологические формы, другие считают, что их только три. Первая форма, трофозоит, — овальная или амёбовидная клетка размером 1–5 мкм, от её поверхности отходят выросты, с помощью которых трофозоиты плотно прилегают к эпителию лёгкого, поэтому в мокроте их обнаружить трудно. Вторая форма, прециста, — овальная клетка размером 2–5 мкм, не имеющая выростов. Стенка прецисты состоит из трёх слоёв, в цитоплазме имеется несколько глыбок (делящиеся ядра). Третья форма, циста, — клетка размером 3,5–6 мкм, стенки её также состоят из трёх слоев. В цитоплазме обнаруживается до 8 внутрицистных телец диаметром 1–2 мкм, имеющих двухслойную оболочку.

Внутрицистные тельца выходят при разрушении цист и становятся внеклеточными трофозоитами, начиная новый жизненный цикл возбудителя. Пневмоцисты в процессе репликации не проникают в клетки хозяина, а прикрепляются к их поверхности. Данные о продукции токсинов пневмоцистами отсутствуют. Пневмоцисты не культивируются на питательных средах.

Продолжительность сохранения пневмоцист на объектах окружающей среды не изучена, однако в воздухе помещений, где находятся больные, присутствует ДНК возбудителя. Пневмоцисты чувствительны к сульфаниламидам (сульфаметоксазол) в сочетании с пиримидинами (триметоприм), сульфонам (дапсон), некоторым противопротозойным средствам (пентамидин, метронидазол), нитрофуранам (фуразолидон).

Эпидемиология пневмоцистоза

Первичный резервуар в природе пневмоцист не известен. Пневмоцисты широко распространены во всех регионах мира и обнаруживаются практически у всех животных: диких, синантропных и сельскохозяйственных. Выявлено широкое носительство пневмоцист и среди людей. Заражение происходит аэрогенным путём от человека (больного или носителя). При изучении внутрибольничных вспышек пневмоцистоза доказана доминирующая роль медицинского персонала в качестве источника инфекции. В отделении для больных ВИЧ-инфекцией выявлено широкое носительство пневмоцист среди больных (92,9%) и персонала (80%).

Большинство исследователей считают, что механизм клинически выраженного заболевания в основном связан с активацией латентной инфекции. Люди заражаются в раннем детстве — ещё до 7-месячного возраста, а в 2–4 года заражены уже 60–70% детей. С другой стороны, хорошо известны случаи групповых заболеваний пневмоцистозом и вспышки внутрибольничной инфекции не только у детей, но и у взрослых (в отделениях для недоношенных, детей раннего возраста с патологией ЦНС, в отделениях для больных гемобластозами, в туберкулёзном стационаре). Описаны случаи семейного инфицирования (источниками инфекции были родители, а их ослабленные дети заболевали). Развитие рецидивов пневмоцистной пневмонии у больных ВИЧ-инфекцией, скорее всего, связано не с активацией латентной инфекции, а с новым заражением.

Нарушение клеточного и гуморального иммунитета предрасполагает к развитию заболевания, но основное значение имеет Т-клеточный иммунодефицит: уменьшение количества CD4+-клеток и увеличение содержания цитотоксических клеток приводит к манифестации болезни.

Группы риска для развития клинически выраженной болезни — больные ВИЧ-инфекцией, недоношенные, ослабленные новорождённые и дети раннего возраста с агаммаглобулинемией или гипогаммаглобулиенемией, рахитом, гипотрофией; больные лейкозом, онкологическими заболеваниями, реципиенты органов, полу- чающие иммунодепрессанты, пожилые люди из домов престарелых, больные туберкулёзом.

Пневмоцистоз диагностируется на протяжении всего года, но наибольшее число заболеваний приходится на зимне-весенний период с максимумом в феврале–апреле.

Патогенез пневмоцистоза

Патогенез пневмоцистной пневмонии связан с механическим повреждением стенок интерстиция лёгких. Весь жизненный цикл пневмоцист проходит в альвеоле, к стенке которой они очень плотно прикрепляются. Для развития пневмоцистам необходимо большое количество кислорода. Постепенно размножаясь, они заполняют всё альвеолярное пространство, захватывая всё большие участки лёгочной ткани. При тесном контакте трофозоитов со стенками альвеол происходит повреждение лёгочной ткани, постепенно снижается растяжимость лёгких, в 5–20 раз увеличивается толщина альвеолярных стенок. Вследствие этого развивается альвеолярно-капиллярный блок, что приводит к тяжёлой гипоксии. Образование участков ателектаза усугубляет нарушение вентиляции и газообмена.

У больных с иммунодефицитными состояниями выраженное уменьшение числа CD4+-лимфоцитов (менее 0,2×109/л) является критическим для развития пневмоцистной пневмонии.

При пневмоцистной пневмонии выделяют три стадии патологического процесса в лёгких: отёчную (длится 7–10 дней), ателектатическую (1–4 нед), эмфизематозную (продолжительность различна). На аутопсии лёгкие увеличены, плотные, тяжёлые, бледно-фиолетового цвета; ткань лёгких легко разрывается, на разрезе имеет мраморный вид с серовато-синюшным оттенком, отделяемое вязкое.

При гистологическом исследовании в отёчной стадии в просвете альвеол и терминальных бронхиол обнаруживают пенисто-ячеистые массы, содержащие скопления пневмоцист, вокруг которых скапливаются нейтрофилы, макрофаги и плазматические клетки. Такой пенистый альвеолярный экссудат не встречается при других заболеваниях — это патогномоничный признак пневмоцистоза. В ателектатической стадии обнаруживают полнокровие, клеточную инфильтрацию межальвеолярных перегородок с последующей их деструкцией, которая наиболее выражена при рецидивирующем течении болезни при ВИЧ-инфекции. Если выздоровление наступает в последней стадии, происходит постепенное обратное развитие процесса. При рецидивах у больных СПИДом могут возникать фиброзно-кистозные изменения в лёгких.

При СПИДе диссеминация пневмоцист встречается в 1–5% случаев; может поражаться практически любой орган. При этом возможно развитие изолированного очага внелёгочного пневмоцистоза или сочетание лёгочных и внелёгочных поражений.

Симптомы (клиническая картина) пневмоцистоза

Инкубационный период при экзогенном заражении составляет от 7 до 30 дней, но может превышать 6 нед. Наиболее частая его продолжительность у детей 2–5 нед.

Основные симптомы и динамика их развития

У детей раннего возраста болезнь протекает как классическая интерстициальная пневмония с чётким соответствием стадиям патологического процесса.

Заболевание начинается постепенно: у ребёнка ухудшается аппетит, прекращается нарастание массы тела, появляются бледность и цианоз носогубного треугольника (особенно при еде и крике), лёгкое покашливание. Температура тела субфебрильная, в дальнейшем она достигает высоких цифр. В это время при перкуссии над лёгкими определяется тимпанический звук, особенно в межлопаточном пространстве. Появляется одышка при физической нагрузке. Во II стадии заболевания (ателектатическая стадия патологического процесса) постепенно нарастают одышка (в покое ЧД достигает 50–80 в минуту), цианоз и навязчивый коклюшеподобный кашель, нередко с пенистой мокротой.

В лёгких выслушивают жёсткое, местами ослабленное дыхание, непостоянные мелко- и среднепузырчатые хрипы; наблюдают расширение грудной клетки, увеличение межрёберных промежутков. В передневерхних отделах нарастает тимпанит, а в межлопаточном пространстве выявляют участки укороченного звука.

Прогрессирует респираторный ацидоз, который при тяжёлом поражении сменяется алкалозом. Развивается лёгочно-сердечная недостаточность. В этой фазе может возникнуть серповидный пневмоторакс из-за разрыва лёгочной ткани. При сочетании пневмоторакса с пневмомедиастинитом возможна гибель больного, также как и при отёке лёгких.

В III стадии (эмфизематозная стадия) состояние улучшается, уменьшаются одышка и вздутие грудной клетки, но длительно сохраняется коробочный оттенок при перкуссии.

Пневмоцистоз у детей может протекать также под маской острого ларингита, обструктивного бронхита или бронхиолита.

Поскольку основную роль в развитии пневмоцистоза у взрослых играют иммунодепрессивные состояния, клинически они могут выражаться следующими продромальными симптомами: слабостью, повышенной утомляемостью, похуданием, ухудшением аппетита, потливостью, субфебрилитетом. Особенно часто это наблюдается в поздних стадиях ВИЧ-инфекции (СПИД). Больные обращаются за медицинской помощью обычно не в самом начале болезни именно потому, что явные характерные признаки заболевания развиваются постепенно, а в ряде случаев пневмоцистоз у них может протекать без явного поражения лёгких. В этих случаях болезнь обнаруживают при рентгенологическом обследовании или уже на вскрытии.

Наиболее характерные симптомы пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом — одышка (90–100%), лихорадка (60%), кашель (60–70%). Одышка — самый ранний симптом. Вначале она появляется при умеренной физической нагрузке. Этот период может достигать нескольких недель и даже месяцев.

Постепенно одышка нарастает и беспокоит больных уже в покое.

У больных СПИДом при пневмоцистной пневмонии температурная кривая обычно ниже, чем у больных, не инфицированных ВИЧ. Повышение температуры тела иногда сопровождается ознобом, повышенной потливостью. В начале заболевания наблюдается субфебрильная температура; в последующем она либо повышается до 38–39 °С, либо остаётся субфебрильной. Температурная кривая отличается постепенным нарастанием, постоянным, ремиттирующим или неправильным характером. Если этиотропная терапия эффективна, температура держится у не инфицированных ВИЧ больных 3–7 дней, а у ВИЧ инфицированных — более 10–15 дней.

Кашель, как правило, непродуктивный. Появление мокроты возможно у больных с сопутствующим бронхитом или у курильщиков. Для начала болезни характерно навязчивое покашливание из-за постоянного ощущения раздражения за грудиной или в гортани. В дальнейшем кашель почти постоянный, коклюшеподобный. На боль в грудной клетке пациенты жалуются гораздо реже, чем на другие признаки. Она может быть признаком остро развивающегося пневмоторакса или пневмомедиастинума. Колющая боль обычно локализуется в передней части груд- ной клетки и усиливается при дыхании.

В ранней стадии болезни больной бледен, отмечаются цианоз губ и носогубного треугольника, одышка при физической нагрузке. Число дыханий 20– 24 в минуту. При прогрессировании болезни цианоз нарастает, кожа приобретает серовато-цианотичный оттенок, дыхание становится поверхностным и учащённым (40–60 в минуту). Больной становится беспокойным, жалуется на нехватку воздуха, одышка носит экспираторный характер. Отмечают тахикардию и лабильность пульса. Нарастают признаки сердечно-сосудистой недостаточности, возможен коллапс.

При обследовании в лёгких часто не удается выявить характерных изменений. Перкуторно можно определить укорочение лёгочного звука, аускультативно — жёсткое дыхание, усиленное в передневерхних отделах, иногда рассеянные сухие хрипы. В начале болезни нередко выявляют двустороннюю крепитацию, преимущественно в базальных отделах. Одновременно определяют уменьшение экскурсии диафрагмы. Обычно увеличиваются размеры печени, реже — селезёнки.

При глубоком иммунодефиците возможно развитие внелёгочного пневмоцистоза с поражением лимфатических узлов, селезёнки, печени, костного мозга, слизистой оболочки ЖКТ, брюшины, глаз, щитовидной железы, сердца, головного и спинного мозга, тимуса и т.д.

При исследовании периферической крови обычно регистрируют неспецифические изменения, характерные для поздних стадий ВИЧ-инфекции: анемию, лейкоцитопению, тромбоцитопению и др. СОЭ всегда повышена и может достигать 40–60 мм/ч.

Самым характерным биохимическим неспецифическим показателем является повышение суммарной активности ЛДГ как отражение ДН. Общее содержание белка в сыворотке крови уменьшено, снижен уровень альбуминов, содержание иммуноглобулинов повышено.

При целенаправленных исследованиях на рентгенограмме и КТ лёгких уже в ранних стадиях в прикорневых отделах лёгких определяют облаковидное понижение прозрачности, усиление интерстициального рисунка, затем — мелкоочаговые тени, располагающиеся в обоих лёгочных полях симметрично в виде крыльев бабочки. Такие изменения получили название «облаковидных», «пушистых» инфильтратов, «хлопьев снега», создающих вид «завуалированного» или «ватного» лёгкого. Такая же картина интерстициальной пневмонии может наблюдаться при цитомегаловирусной пневмонии, атипичных микобактериозах, лимфоидной интерстициальной пневмонии. У 20–30% больных рентгенологические изменения могут вообще отсутствовать, а в ряде случаев встречаются атипичные признаки (асимметричные лобарные или сегментарные инфильтраты, поражение верхних отделов лёгких, как при классическом туберкулёзе, единичные инфильтраты в виде узлов; у 7% больных встречаются тонкостенные кистоподобные полости, не заполненные фибрином или жидкостью).

При исследовании функции внешнего дыхания выявляют уменьшение жизненной ёмкости, общего объёма и диффузной способности лёгких. Гипоксемия соответствует тяжести заболевания, pO2 составляет 40–70 мм рт.ст., альвеолярноартериальная разница по кислороду — 40 мм рт.ст.

У взрослых, как правило, болезнь носит более тяжёлый характер, имеет затяжное, рецидивирующее течение с высокой летальностью. Неблагоприятные прогностические признаки — высокая активность ЛДГ (более 500 МЕ/л), продолжительное течение болезни, наличие рецидивов, выраженная ДН и/или сопутствующая цитомегаловирусная пневмония, а также низкое содержание в крови гемоглобина (менее 100 г/л), альбумина и гамма-глобулина.

Осложнения пневмоцистоза

Среди осложнений нередко отмечается пневмоторакс, который может развиться даже при небольшой физической нагрузке или проведении диагностических (чрескожная или чрезбронхиальная пункция лёгких) или лечебных (пункция подключичных вен) процедур. Возможно развитие сухого серповидного пневмоторакса (часто двустороннего) в результате разрывов ткани лёгкого в передневерхних отделах. У детей возможно его сочетание с пневмомедиастинумом. Боли в грудной клетке при пневмотораксе бывают не всегда, а при пневмомедиастинуме они постоянные.

Иногда (особенно при длительном, рецидивирующем течении) лёгочные инфильтраты некротизируются, стенки между альвеолами лопаются, и при рентгенографическом исследовании становятся видны полости, напоминающие кисты и каверны, как при туберкулёзе или раке лёгкого. У детей возможно развитие «шокового» лёгкого с исходом в необратимую ДН и лёгочно-сердечную недостаточность.

Одним из первых описанных внелёгочных поражений при пневмоцистозе у больного СПИДом был пневмоцистный ретинит (в виде «ватных пятен»). При пневмоцистном тиреоидите, в отличие от воспалительного процесса щитовидной железы другой этиологии, не бывает симптомов интоксикации, преобладают опухолевидное образование на шее, дисфагия, иногда похудание. Известно о тяжёлом поражении пневмоцистами всех органов.

Наиболее важные признаки внелёгочного пневмоцистоза

Место поражения - Признак
Печень - Гепатомегалия, повышение активности печёночных ферментов в сыворотке, гипоальбуминемия, коагулопатия
Селезёнка - Боль, спленомегалия
Лимфатические узлы - Лимфаденопатия
Глаза - Снижение остроты зрения, «ватные» пятна на сетчатке или желтоватые пятна на радужке
Желудочно-кишечный тракт - Тошнота, рвота, боль в животе, симптомы острого живота, диарея
Уши - Боль, ухудшение слуха, средний отит, мастоидит
Щитовидная железа - «Зоб», гипотиреоидизм, дисфагия
Костный мозг - Панцитопения
Кожа - Участки изъязвления

Диагностика

Диагноз устанавливают на основании комплекса клинических и лабораторных данных.

Клиническая диагностика

Среди клинических признаков наиболее существенна выраженная одышка при минимальных физикальных изменениях.

Специфическая и неспецифическая лабораторная диагностика

При анализе лабораторных показателей следует опираться на повышение активности ЛДГ и снижение рО2 крови, что свидетельствует о ДН. Эти признаки хотя и неспецифичны, но характерны для пневмоцистной пневмонии.

Инструментальные методы

Рентгенологическое исследование не является ценным диагностическим методом, поскольку при некоторых других оппортунистических инфекциях бывают сходные изменения на рентгенограмме, а картина на рентгенограмме может быть нормальной.

Часто доказательством правильного диагноза пневмоцистной пневмонии является эффективность терапии, назначаемой ex juvantibus.

Стандарт диагностики

Решающее значение для подтверждения диагноза имеет обнаружение возбудителя. Основной материал для исследования — мокрота, бронхиальный секрет, промывные воды, полученные при промывании бронхов или бронхоальвеолярном лаваже, кусочки лёгочной ткани, взятые при трансбронхиальной, чрескожной или открытой биопсии. Чаще всего в связи с тяжёлым состоянием больного эти манипуляции не проводятся во избежание осложнений.

Исследование мокроты является наиболее доступным методом диагностики. Для получения достаточного количества мокроты, а также слизистого секрета трахеи и бронхов, где пневмоцисты более вероятны, назначают ингаляции растворов, стимулирующих секрецию и/или кашлевые толчки. При использовании солевой ингаляции пневмоцисты можно обнаружить в 40–50% проб мокроты.

На основании отрицательного результата исследования мокроты исключить пневмоцистоз нельзя, как нельзя со стопроцентной уверенностью утверждать, что при получении положительного результата именно пневмоцисты служат причиной патологии, а не имеет место носительство или болезнь вызвана другим возбудителем.

У больных ВИЧ-инфекцией диагностика на основе выявления антигенов и антител неэффективна. Трудности в трактовке результатов серологических исследований связаны с высоким уровнем носительства среди больных, взаимодействием различной флоры дыхательных путей и факторов тканевой резистентности, потерей иммунитета в стадии СПИДа. В последние годы для более точной диагностики разработаны методы ПЦР, иммунофлюоресцентные методы с моно- и поликлональными антителами, определение антигена в мокроте или промывных водах бронхоальвеолярного лаважа с помощью НРИФ.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика особенно трудна у больных СПИДом при развитии других вторичных поражений, протекающих со сходной лёгочной симптоматикой — клинической и рентгенологической (туберкулёз, ЦМВИ, токсоплазмоз), тем более что они часто могут протекать в виде микст-инфекции с пневмоцистной пневмонией. Нужно учитывать наиболее важные клинические и лабораторные признаки (постепенно нарастающая ДН, скудность физикальных данных, высокая активность ЛДГ и СОЭ), а также эффект от терапии, часто назначаемой ex juvantibus.

Показания к консультации других специалистов

Развитие тяжёлых, угрожающих жизни осложнений (пневмоторакс, выраженная лёгочно-сердечная недостаточность, шоковое лёгкое) требует консультации реаниматолога с последующим проведением интенсивной терапии.

Пример формулировки диагноза

ВИЧ-инфекция, стадия вторичных проявлений 4В (СПИД): пневмоцистная пневмония, тяжёлое течение.

Показания к госпитализации

Госпитализация больных обязательна в связи с угрозой осложнений.
Режим в период разгара болезни постельный.

Лечение при пневмоцистозе

Медикаментозная терапия

Этиотропная терапия

Для лечения детей без иммунодефицитных состояний в настоящее время используют преимущественно триметоприм/сульфаметоксазол (по 120 мг четыре раза в сутки), чаще в сочетании с фуразолидоном (по одной таблетке четыре раза в день) или трихополом (по четыре таблетки в день) в течение 1–2 нед.

Лечение больных СПИДом обязательно должно сочетаться с патогенетическим и симптоматическим лечением, а также с антиретровирусной терапией, которую назначают в периоде реконвалесценции после пневмоцистной пневмонии.

Основной режим

• Триметоприм/сульфаметоксазол назначают из расчёта по триметоприму (по 15–20 мг/кг в сутки) или из расчёта по сульфаметоксазолу (по 75–80 мг/кг в сутки) внутрь или внутривенно капельно в течение 21 дня. Суточную дозу распределяют на четыре приёма.

• После двухнедельного приёма необходимо провести контрольное исследование периферической крови: при развитии тяжёлых нарушений показано назначение препаратов фолиевой кислоты.

Альтернативная схема лечения

Клиндамицин по 600 мг каждые 8 ч внутривенно капельно или по 300–450 мг каждые 6 ч внутрь вместе с примахином по 30 мг в сутки внутрь в течение 21 дня.

Патогенетические средства

Патогенетическая терапия направлена в основном на улучшение дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности, она должна быть интенсивной при развитии ДН, отёка лёгких, острой лёгочно-сердечной недостаточности.

При наличии у больного ДН показано назначение глюкокортикоидов: преднизолон по 80 мг в сутки (по 40 мг два раза) в течение 5 дней, затем по 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней, затем по 20 мг в сутки до конца курса лечения. ИВЛ проводят по показаниям при наличии подходящих условий.

Прогноз

В среднем количество выживших больных после перенесённой пневмоцистной пневмонии составляет 75–90%. При рецидивах выживают около 60% больных.

Диспансеризация

Диспансерному наблюдению подлежат все больные с ВИЧ-инфекцией.
Перенёсшим пневмоцистную пневмонию проводят профилактику рецидивов и антиретровирусную терапию.

Профилактика пневмоцистоза

Неспецифические меры профилактики

Согласно современным рекомендациям по профилактике пневмоцистоза, необходимо проводить периодические проверки медицинского персонала, работающего в центрах трансплантации органов, онкологических и гематологических отделениях, реабилитационных отделениях больниц, детских закрытых учреждениях, на наличие маркёров пневмоцистоза, чтобы ограничить внутрибольничное заражение. Кроме того, необходимо максимально разобщить больных, госпитализировать заболевших пневмоцистной пневмонией в бокс или отдельную палату, усилить санитарно-гигиенический режим, проводить текущую и заключительную дезинфекцию в отделениях (влажная уборка, обработка предметов 0,5% раствором хлорамина, проветривание, ультрафиолетовое облучение); медперсонал должен правильно использовать маски.

Специфические меры профилактики

Химиопрофилактику пневмоцистной пневмонии проводят у больных ВИЧ-инфекцией с количеством CD4+-лимфоцитов ниже 0,2×109/л (превентивная терапия)
и у больных, перенёсших пневмоцистную пневмонию (профилактика рецидивов).

Для профилактики применяют триметоприм + сульфаметоксазол по 960 мг один раз в день. В качестве альтернативного режима можно использовать этот препарат три раза в неделю (три дня подряд) по две таблетки один раз в день.

Первичную профилактику и профилактику рецидивов можно прекратить при стойком повышении числа CD4+-лимфоцитов — выше 0,2×109/л в течение 3 мес.

При появлении признаков активации болезни переходят на ежедневный приём препарата по схеме лечения.