Эрлихиозы

Эрлихиозы (Ehrlichiosis) — группа острых зоонозных, главным образом трансмиссивных, инфекционных болезней, характеризующихся разнообразием симптомов. Родовое название Ehrlichia было предложено в 1945 г. Ш.Д. Мошковским в честь Пауля Эрлиха.

Код по МКБ 10
А79.8. Другие уточнённые риккетсиозы.

Этиология (причины) эрлихиоза

Эрлихии — неподвижные грамотрицательные, риккетсиозоподобные организмы, облигатные внутриклеточные паразиты, размножающиеся бинарным делением, не образующие спор. По современной классификации триба Ehrlichia входит в семейство Rickettsiaceae порядка Rickettsiales трибы α-протеобактерий.

В трибу кроме неклассифицированных родов и собственно рода Ehrlichia входят ещё три рода бактерий (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia), вызывающих заболевания у млекопитающих. Сам род Ehrlichia делят на три геногруппы. Геногруппа canis объединяет эрлихии четырёх видов: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Геногруппа phagocytophila объединяет E. bovis, E. equi, E. phagocytophila, E. platus, несколько геновидов Ehrlichia spp. К геногруппе risticii принадлежат два вида — E. risticii и E. sennetsu. Часть эрлихий ещё не классифицирована и объединена в группу Ehrlichia spp.

Возбудителями заболевания у человека могут выступать по меньшей мере четыре вида этих бактерий.

Считают, что моноцетарный эрлихиоз вызывают два вида эрлихий — E. chaffeensis и E. muris. Anaplasma phagocytophilum — возбудитель человеческого гранулоцитарного эрлихиоза (который с 2004 г. называют гранулоцитарным анаплазмозом) также относят к трибе Ehrlichia (род Anaplasma). E. sennetsu — возбудитель лихорадки сеннетсу, высокоэндемичный для ограниченной территории юга Японии.

Морфологически все виды эрлихий представляют собой небольшие плеоморфные кокковидные или овоидные микроорганизмы, имеющие при окраске по Романовскому–Гимзе тёмно-голубой или пурпурный оттенок. Их обнаруживают в вакуолях — фагосомах цитоплазмы поражённых эукариотических клеток (в основном лейкоцитарного ряда) в виде компактных скоплений отдельных частиц возбудителя, из-за внешнего вида называемых морулами. Цитоплазматические вакуоли содержат обычно 1–5 эрлихий, а количество таких вакуолей может достигать 400 и более в одной клетке. При электронной микроскопии эрлихий выявлены сходная с риккетсиями ультраструктура и одинаковый способ размножения — простое бинарное деление. Особенность клеточной стенки отдельной эрлихии — отставание наружной мембраны от цитоплазматической и её волнообразный вид. Внутренняя мембрана сохраняет гладкоконтурированный профиль.

По распределению рибосом и фибрилл ДНК эрлихий, в частности моноцитарного эрлихиоза, представлены двумя типами клеток морфологически различающимися.

• С равномерным распределением по цитоплазме — клетки ретикулярного типа; они имеют размеры 0,4–0,6×0,7–2,0 мкм.
• С концентрацией и уплотнением указанных компонентов в центре клетки. Этот тип клеток имеет размеры 0,4–0,8×0,6 мкм.

Предполагают, что клетки ретикулярного типа — это ранняя стадия развития микроба, а клетки второго типа отражают стационарную фазу жизненного цикла.

Выход эрлихий происходит при разрыве мембраны морулы-вакуоли и затем клеточной стенки клетки-мишени или путём экзоцитоза (выдавливания) эрлихий из морулы либо экзоцитоза морулы целиком из клетки.

По антигенному составу эрлихии не имеют общих свойств с риккетсиями клещевой и сыпнотифозной группы, также как и с боррелиями. Внутри самой группы у эрлихий есть перекрёстные антигены.

Эрлихии не растут на искусственных питательных средах. Единственный доступный субстрат для накопления эрлихий с целью изучить их и приготовить специфические антигены — макрофагоподобные (линия собачьих макрофагов ДН 82) или эпителиоподобные (линия эндотелиальных клеток человека, клетки VERO, HeLa, ЛЭЧ) перевиваемые клетки эукариотов. Этот процесс трудоёмок и занимает длительное время; накопление эрлихий в этих клетках незначительно.

Для размножения E. sennetsu, кроме того, могут быть использованы белые мыши, у которых эрлихии вызывают генерализованный процесс с накоплением возбудителя в макрофагах перитонеальной жидкости и в селезёнке.

Эпидемиология эрлихиоза

Поддержание и распространение в природе возбудителей моноцитарного и гранулоцитарного эрлихиозов связаны с иксодовыми клещами, а возбудителя эрлихиоза сеннетсу — предположительно с моллюсками рыб.

Переносчики эрлихиоза. В США возбудитель моноцитарного эрлихиоза передают клещи A. americanum, D. variabilis, I. pacificus, в значительной части Евразии — I. persulcatus. Основной переносчик гранулоцитарного анаплазмоза в США — клещ I. scapularis, в Европе — I. ricinus, в Западно-Сибирском регионе — I. persulcatus. Заражённость различных иксодовых клещей эрлихиями может варьировать от 4,7 до 50%. Кроме того, в организме одного клеща могут сосуществовать несколько различных микроорганизмов (например, эрлихии, боррелии и вирус клещевого энцефалита) и возможно заражение человека этими возбудителями одновременно.

Основными резервуарными хозяевами E. canis считают собак, хозяевами E. chaffeensis — оленей. Возможным резервуаром E. chaffeensis могут быть также собаки и лошади. Антитела к E. phagocytophila обнаружены у нескольких видов диких грызунов, но, по-видимому, в США основной хозяин этих эрлихий — белоногий хомячок, а также лесные крысы, а в Великобритании — косули. В России основной хозяин Anaplasma phagocytophilum — рыжая полёвка.

Пути передачи возбудителя эрлихиоза. Эрлихии попадают в организм человека со слюной присосавшегося заражённого клеща. При лихорадке сеннетсу заражение связывают с употреблением в пищу сырой рыбы.

Заболеванию подвержены люди любого возраста; среди заболевших преобладают мужчины. В США установлено, что моноцитарный эрлихиоз встречается среди постоянных жителей некоторых штатов Юга страны с той же частотой, что и эндемичная для этих районов пятнистая лихорадка Скалистых гор. Чаще заболевают охотники, жители сельской местности, лица, часто посещающие лес, тайгу. Возможны и групповые заболевания.

Эрлихиозы в настоящее время регистрируют во многих странах. В США по серологическому тестированию заболевание моноцитарным эрлихиозом было подтверждено практически на всей территории страны. Единичные случаи моноцитарного эрлихиоза зарегистрированы серологически в Европе (Испания, Бельгия, Португалия), а также в Африке (Мали). Гранулоцитарный анаплазмоз, помимо США, зарегистрирован среди людей, подвергшихся нападению иксодовых клещей в Англии, Италии, Дании, Норвегии, Швеции.

Моноцитарный и гранулоцитарный эрлихиозы обнаружены и в России. При исследовании методом ПЦР клещей, собранных в Пермском крае, установлена заражённость I. persulcatus моноцитарными эрлихиями, которые относят к E. muris. Этот вид эрлихий был описан в Японии, но о его патогенности для человека ничего не было известно. Начиная с 1999–2002 гг. антитела к E. muris и E. phagocytophila а также к A. phagocytophilum обнаруживают у больных, к которым присасывался клещ, в Хабаровском, Алтайском, Красноярском и Пермском крае, Новосибирской, Томской и Ульяновской областях. В Пермском крае доля гранулоцитарного анаплазмоза в структуре «клещевых» инфекций составляет 23% и находится на втором месте после клещевого боррелиоза; более чем в 84% случаев эти заболевания протекают в виде микст-инфекции.

Смертность в США составляет 3–5% при моноцитарном эрлихиозе и 7–10% — при гранулоцитарном анаплазмозе.

Активация клещей в более тёплое время года обусловливает сезонность моноцитарного эрлихиоза: апрель–сентябрь с пиком в мае–июле. Для гранулоцитарного анаплазмоза характерна двухпиковая заболеваемость: наиболее значительный пик в мае–июне связан с активностью нимфальной стадии переносчика, а второй пик в октябре (до декабря) связан с преобладанием в это время взрослых особей клеща.

Патогенез эрлихиоза

Патогенез и патоморфология эрлихиозов изучены недостаточно из-за ограниченного наличия данных о результатах аутопсии, однако экспериментальные исследования на макаках позволили более детально изучить это заболевание на гистоморфологическом уровне.

Патогенез моноцитарного и гранулоцитарного эрлихиоза в начальной стадии обусловлен внедрением возбудителя через кожу и идентичен таковому при риккетсиозах. Следов в месте присасывания клеща не остаётся. Возбудитель попадает в подлежащие ткани и гематогенно распространяется по организму. Так же, как и при риккетсиозах, происходят внедрение возбудителя в клетки, размножение в цитоплазматической вакуоли и последующий выход из неё. Преимущественно поражаются макрофаги селезёнки, печени, лимфатических узлов, костного мозга.

Возможно развитие очаговых некрозов и периваскулярных лимфогистиоцитарных инфильтратов во многих органах и коже. В селезёнке, печени, лимфатических узлах и костном мозге развиваются мегакариоцитоз и гемофагоцитоз, в ответ на это формируется миелоидная гипоплазия. Полиорганная периваскулярная инфильтрация лимфогистиоцитами, гемофагоцитоз в органах и костном мозге, нарушение проницаемости сосудов и развитие геморрагий во внутренних органах и коже особенно выражены при тяжёлом течении болезни. При фатальном исходе моноцитарного эрлихиоза происходит тотальное поражение жизненно важных органов с необратимым нарушением их функции. E. chaffeensis способны проникать в спинно-мозговую жидкость и вызывать менингит. Изменения со стороны клеточного состава крови описаны как «синдром гемофагоцитоза». Механизм подавления иммунной защиты при эрлихиозах пока неизвестен, но летальный исход развивается чаще у больных с клиническими признаками вторичных поражений грибковой или вирусной природы. Имеются экспериментальные данные, позволяющие предположить, что эрлихиям может быть свойствен процесс L-трансформации.

При лихорадке сеннетсу входные ворота располагаются в области слизистой полости рта или глотки. Затем инфекция распространяется по лимфатическим и кровеносным сосудам и сопровождается генерализованной лимфаденопатией, поражением костного мозга и лейкоцитопенией. В инфекционный процесс вовлекается иногда эндотелий капилляров, о чём свидетельствует появление петехиальной или эритематозной сыпи.

При эрлихиозах уменьшается продукция цитокинов — регуляторов иммунного ответа различных семейств (ФНО-α, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и увеличивается продукция ИЛ-1β, ИЛ-8 и ИЛ-10, что способствует гибели фагоцитированных бактерий и указывает на участие иммунокомпетентных клеток в местных воспалительных реакциях.

Клиническая картина (симптомы) эрлихиоза

Инкубационный период эрлихиоза продолжается 1–21 день, а клинически выраженное заболевание — 2–3 недели, но иногда может затягиваться до 6 нед. Спектр клинических проявлений широк — от отсутствия симптомов до выраженной клинической картины с тяжёлым, угрожающим жизни течением болезни. Общими для всех эрлихиозов считают внезапность развития лихорадки, появление озноба, чувства усталости, головной боли, боли в мышцах, анорексии, тошноты и рвоты, а также других неспецифических симптомов интоксикации, наблюдающихся при риккетсиозных инфекциях.

При эрлихиозе сеннетсу летальные исходы не описаны, редко наблюдается и сыпь, в то время как при моноцитарном и гранулоцитарном эрлихиозе летальность достигает 3–10%, а эритематозную или петехиальную сыпь регистрируют в 2–11 (до 36)% случаев соответственно. Основные симптомы при лихорадке сеннетсу — подъём температуры тела до 38–39 °С, генерализованная лимфаденопатия и повышенное содержание моноцитов в периферической крови.

Продолжительность лихорадочного периода при лихорадке сеннетсу не превышает 2 недели, при моноцитарном эрлихиозе — 23 дней, при гранулоцитарном анаплазмозе — 3–11 недель. Поскольку эрлихиозы не имеют характерных, присущих только этому заболеванию, клинических  признаков, у больных чаще всего подозревают различные типы риккетсиоза, сепсис, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекционный мононуклеоз и т.д.

У больных гранулоцитарным анаплазмозом, наблюдавшимися в Хабаровском крае, заболевание начиналось остро, с подъёмом температуры в течение первых же суток до 39–40 °С, что сопровождалось ознобом. Одновременно появлялись сильная головная боль, ломящие боли в мышцах и крупных суставах. По мере развития заболевания больные жаловались на упорную бессонницу, тревожный сон, сонливость днём. Ни у одного больного не было неврологических нарушений. Отмечали тахикардию, гипотонию, глухость тонов сердца; у половины больных были тошнота и рвота в первые два дня болезни. По данным литературы, эритематозная, папулёзная или петехиальная сыпь выявляется в более ранние сроки у 6% больных, на первой неделе болезни — у 23%, а на протяжении всего периода болезни — у 36,2%. Сыпь распространяется по всему телу, исключая ладони и подошвы.

В Хабаровском крае сыпь зарегистрирована в 87% случаев; она появлялась на 1–8-й, чаще — на 3-й день болезни. Сыпь была преимущественно пятнистой, бледно-розового цвета, элементы не сливались, размеры не превышали 10 мм. Феномен подсыпания не отмечался. Обратное развитие сыпи происходило без остаточных явлений, обычно на 8–9-й день. У некоторых больных в месте присасывания клеща отмечали наличие плотноватого инфильтрата до 20 мм, покрытого в центре тёмно-коричневой корочкой (эта местная реакция была только у больных с длительным, более суток, присасыванием клеща).

Ни у одного больного не было лимфаденопатии. На фоне высокой температуры отмечали сухость во рту, анорексию, задержку стула в течение несколько дней. У 20% больных выявлены потемнение мочи, иктеричность склер; у 33% больных — увеличение печени.

Наиболее постоянным лабораторным признаком у большинства больных моноцитарным и гранулоцитарным эрлихиозом было повышение активности печёночных трансфераз в сыворотке крови (АЛТ — в 3–4 раза, АСТ — в 1,5–2,5 раза). В гемограмме отмечали лейкопению, нейтропению (не более 2,0×109/л), выраженный сдвиг формулы влево. У 71% больных зарегистрирована умеренная тромбоцитопения. СОЭ чаще была увеличена (в среднем до 23 мм/ч). У 40% больных наблюдали изменения в моче, которые характеризовались протеинурией (0,033–0,33 г/л) и умеренной лейкоцитурией (до 30–40 в поле зрения).

У больных моноцитарным эрлихиозом из Пермского края (1999–2000 гг.) отмечали практически такую же симптоматику, за исключением катаральных явлений у 1/4 больных, увеличенных до 1,5 см подчелюстных лимфатических узлов и развития у ряда больных менингита. У некоторых из них выявляли поражение лицевого нерва по центральному типу. В отличие от больных гранулоцитарным анаплазмозом, у больных моноцитарным эрлихиозом не было сыпи. У 42% отмечали инъекцию сосудов склер и конъюнктив. Возможны гепатомегалия, субиктеричность склер и потемнение мочи с повышением уровня билирубина и активности аминотрансфераз. У части пациентов констатировали двухволновое течение болезни: вторая волна имела более тяжёлое течение, что проявлялось высокой и длительной лихорадкой, выраженной интоксикацией; у некоторых больных в это время развился серозный менингит. Также отмечено повышение уровня креатинина, но клинических проявлений почечной недостаточности не было. У половины больных зарегистрированы тромбоцитопения, повышение СОЭ (16–46 мм/ч); лейкоцитопения (2,9–4,0×109/л).

Клинические симптомы исчезают на 3–5-й день после начала антибиотикотерапии. У реконвалесцентов сохраняется астения в течение 4–6 недель после выписки.

При тяжёлом течении моноцитарного и гранулоцитарного эрлихиоза и отсутствии этиотропного лечения наиболее часто отмечали нарушение функции почек, вплоть до почечной недостаточности (9%), развитие ДВС-синдрома с желудочно-кишечным, лёгочным или множественным кровотечением. У 10% больных гранулоцитарным анаплазмозом наблюдали развитие лёгочных инфильтратов. У некоторых пациентов в начале болезни возникали судороги, развивалось коматозное состояние.

Диагностика эрлихиоза

Основные признаки, позволяющие поставить диагноз, — клинико-лабораторные данные в сочетании с эпидемиологическим анамнезом: пребывание больного в местности, эндемичной по эрлихиозу, нападение клеща.

Исследование мазков крови, окрашенных по Романовскому–Гимзе, даёт положительные находки (вакуоли в цитоплазме нейтрофилов или моноцитов, содержащие скопления эрлихий) редко, и только в острой фазе болезни.

В настоящее время серологическую диагностику эрлихиозов проводят при помощи РНИФ, ИФА, реже иммуноблоттинга. Сероконверсия происходит в течение первой недели заболевания, а антитела, определяемые у переболевших, могут сохраняться на протяжении 2 лет. Минимальный диагностический титр составляет 1:64–1:80 при исследовании одного образца сыворотки, взятой в лихорадочный период или в период ранней реконвалесценции (выздоровления), а также в срок, не превышающий одного года после начала заболевания. Максимальные титры антител при моноцитарном эрлихиозе на 3–10-й неделе болезни составляли 1:640–1:1280.

При неубедительных результатах серологического исследования перспективно применение ПЦР.

Дифференциальная диагностика

Поскольку отсутствуют патогномоничные симптомы и возможно течение заболевания в виде микст-инфекции, дифференциальная диагностика эрлихиоза затруднена. Предположить клинический диагноз, даже учитывая изменения картины крови, довольно сложно. Информация о нападении клеща за 1–3 неделе до болезни даёт основание заподозрить системный клещевой боррелиоз (лайм-боррелиоз), а в эндемичных районах — другие клещевые лихорадки (Колорадо, пятнистая лихорадка Скалистых гор). Дифференциальную диагностику проводят также с инфекционным мононуклеозом, сыпным и брюшным тифом, лептоспирозом. Часто возникающая микст-инфекция (эрлихиозы с классической формой клещевого боррелиоза и клещевым энцефалитом) накладывает отпечаток на все симптомы и зачастую не имеет чётких дифференциальных признаков, необходимых для клинической диагностики, однако при гранулоцитарном анаплазмозе опорными симптомами могут служить острый безжелтушный гепатит, а также выраженная лейкопения, лимфопения и увеличение числа палочкоядерных элементов в начале болезни.

Показания к консультации других специалистов

Угрожающие жизни осложнения (выраженная почечная недостаточность, массивные кровотечения и др.) требуют консультации реаниматолога с последующим лечением больного в отделении интенсивной терапии.

Пример формулировки диагноза

А79.8. Моноцитарный эрлихиоз, тяжёлое течение: желудочно-кишечное кровотечение.

Показания к госпитализации

Показаниями к госпитализации считают тяжёлое течение болезни, развитие осложнений. В госпитализации нуждаются 50–60%, причём около 7% больных необходима интенсивная терапия.

Лечение эрлихиоза

Медикаментозное лечение

Эрлихии чувствительны к препаратам тетрациклинового ряда (тетрациклин, доксициклин), в меньшей степени — к хлорамфениколу.

Наиболее эффективны тетрациклин (0,3–0,4 г четыре раза в сутки в течение 5–10 дней) или доксициклин (по 0,1 г два раза в первые сутки, затем однократно). Можно использовать левомицетин. Лечение необходимо сочетать с патогенетическими и симптоматическими средствами (дезинтоксикация, борьба с осложнениями и пр.).

Прогноз

Прогноз при развитии тяжёлых осложнений в отсутствие своевременной комплексной терапии серьёзный. Возможен летальный исход.

Диспансеризация

Диспансеризация не регламентирована. Рекомендовано врачебное наблюдение до восстановления трудоспособности.

Профилактика эрлихиоза

Экстренную специфическую профилактику следует проводить в эндемичных районах при обнаружении укуса клеща (однократный приём 0,1 г доксициклина).

Неспецифическая профилактика состоит в проведении противоклещевых мероприятий перед выходом в местность, эндемичную по иксодовым клещам (специальная закрытая одежда, обработка секарицидами). После посещения эндемичной местности необходим взаимо- и самоосмотр для выявления клещей на теле и одежде.