КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ ПЕРИОД И МЕНОПАУЗА
Климактерий (климакс, климактерический период) — физиологический период жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе.
Климактерический синдром — патологическое состояние, возникающее у части женщин в климактерическом периоде и характеризующееся нервнопсихическими, вегетативнососудистыми и обменнотрофическими расстройствами.
КОД ПО МКБ-10
N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Менопауза наступает в среднем в возрасте 50 лет. Ранней менопаузой называют прекращение менструации до 45 лет, преждевременной менопаузой (преждевременная недостаточность яичников) — прекращение менструации до 40 лет. У 60–80% женщин в пери или ранней постменопаузе возникает климактерический синдром различной степени выраженности.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В климактерии выделяют следующие фазы:
- пременопауза — период от появления первых климактерических симптомов до последней самостоятельной менструации;
- менопауза — последняя самостоятельная менструация, обусловленная функцией яичников (дату устанавливают ретроспективно, а именно после 12 мес отсутствия менструации);
- перименопауза — период, объединяющий пременопаузу и 1й год после менопаузы;
- постменопауза — начинается с менопаузы и заканчивается в 65–69 лет; принято выделять раннюю (до 5 лет) и позднюю (от 5 до 10 лет) постменопаузу.
Временные параметры фаз климактерия в некоторой степени условны и индивидуальны, однако они отражают морфофункциональные изменения в различных звеньях репродуктивной системы. Выделение этих фаз более важно для клинической практики.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
В течение репродуктивного периода, длящегося 30–35 лет, организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия различных концентраций женских половых гормонов, которые оказывают воздействие на различные органы и ткани, участвуют в обменных процессах. Различают репродуктивные (классические) и нерепродуктивные органымишени для половых гормонов.
Репродуктивные:
- половой тракт;
- гипоталамус и гипофиз;
- молочные железы.
Нерепродуктивные:
- головной мозг;
- сердечнососудистая система;
- костномышечная система;
- соединительная ткань;
- мочеиспускательный канал и мочевой пузырь;
- кожа и волосы;
- толстая кишка;
- печень.
Климактерический период характеризуется постепенным снижением, а затем и «выключением» функции яичников (в первые 1–3 года постменопаузы в яичниках обнаруживают лишь единичные фолликулы, в последующем они полностью исчезают). Развившееся в результате этого состояние гипергонадотропного гипогонадизма (прежде всего эстрогенная недостаточность) может сопровождаться изменением функции лимбической системы, нарушением секреции нейрогормонов, поражением органовмишеней.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В пременопаузе менструальные циклы могут варьировать от регулярных овуляторных или ановуляторных (укороченных) до длительных задержек менструаций и/или меноррагий. В перименопаузу ещё возможны колебания содержания эстрогенов в крови, что клинически может проявляться предменструальноподобными ощущениями (нагрубание молочных желёз, тяжесть в низу живота, в пояснице и др.) и/или приливами и другими симптомами климактерического синдрома.
По характеру и времени появления выделяют три вида климактерических расстройств:
- ранние;
- отсроченные (через 1–2 года после наступления менопаузы);
- поздние (>2–5 лет менопаузы).
Ранние симптомы климактерического синдрома:
- вазомоторные — приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, артериальная гипотензия или гипертензия, учащённое сердцебиение;
- эмоциональновегетативные — раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость,
невнимательность, снижение либидо.
Через 1–3 года после наступления менопаузы могут возникать следующие симптомы:
- УГР (см. главу «Урогенитальные расстройства в климактерическом периоде»);
- поражение кожи и её придатков (сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос).
К поздним проявлениям климактерия относят обменные нарушения:
- постменопаузальный метаболический синдром (атеросклероз, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, инсулинорезистентность);
- неврологические: снижение когнитивной функции, памяти, зрения, слуха;
- костномышечные: oстеопороз, oстеоартрит.
ДИАГНОСТИКА
АНАМНЕЗ
Семейный анамнез по риску рака молочной железы и тромбозу, перенесённые гинекологические и другие операции, сопутствующие соматические заболевания и эндокринопатии.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Антропометрические показатели, индекс массы тела, измерение АД, осмотр кожных покровов, гинекологическое исследование, осмотр и пальпация молочных желёз.
ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Климактерий характеризуется следующими гормональными критериями:
- низкий уровень эстрадиола в сыворотке крови (<80 пмоль/л);
- высокий уровень ФСГ в сыворотке крови, индекс ЛГ/ФСГ <1;
- индекс эстрадиол/эстрон <1;
- относительная гиперандрогения или дефицит андрогенов;
- низкий уровень ГСПГ в сыворотке крови;
- низкий уровень ингибина, особенно ингибина В.
Диагноз климактерического синдрома может быть установлен на основании симптомокомплекса, характерного для
эстрогендефицитных состояний.
Необходимые методы обследования в амбулаторной практике:
- балльная оценка симптомов климактерического синдрома с помощью индекса Куппермана (табл. 26-1); тяжесть остальных симптомов оценивают на основании субъективных жалоб пациентки, далее суммируют баллы по всем показателям;
- цитологическое исследование мазков из шейки матки (мазок по Папаниколау);
- определение уровня ФСГ, ЛГ, эстрогенов, пролактина, ТТГ, тестостерона в крови;
- биохимический анализ крови (креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ, глюкоза, билирубин, холестерин, триглицериды);
- липидный спектр крови (холестерин в ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, липопротеид (а), индекс атерогенности);
- коагулограмма;
- измерение уровня АД и пульса;
- маммография;
- трансвагинальное УЗИ (критерием отсутствия патологии в эндометрии в постменопаузе служит его толщина на Мэхо 4– 5 мм);
- при наличии по результатам УЗИ утолщения эндометрия на Мэхо более 5 мм, ГПЭ или полипа эндометрия, ММ (центрипетальный или субмукозный узлы) перед назначением ЗГТ необходимо проведение пайпельбиопсии (вакуумкюретаж) или раздельного диагностического выскабливания под контролем гистероскопии с последующим гистологическим анализом;
- остеоденситометрия.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Климактерий — физиологический период жизни женщины и не требует проведения дифференциальной диагностики. При атипичном течении климактерического синдрома (более 5 лет, тяжёлые и кризовые формы) необходимо исключить заболевания щитовидной железы, надпочечников, опухоли яичников, поджелудочной и молочных желёз, гиперпролактинемию, опухоль гипофиза, продуцирующую гонадотропины.
Таблица 26-1. Менопаузальный индекс Куппермана
Симптомы | Степень тяжести | |||
отсутствуют | слабо выражены | умеренно выражены | тяжёлые | |
Вазомоторные | 0 | 1 | 2 | 3 |
Парестезии | 0 | 1 | 2 | 3 |
Бессонница | 0 | 1 | 2 | 3 |
Нервозность | 0 | 1 | 2 | 3 |
Меланхолия | 0 | 1 | 2 | 3 |
Головокружение | 0 | 1 | 2 | 3 |
Слабость (утомляемость) | 0 | 1 | 2 | 3 |
Артралгия и миалгия | 0 | 1 | 2 | 3 |
Головная боль | 0 | 1 | 2 | 3 |
Учащённое сердцебиение | 0 | 1 | 2 | 3 |
Формикация (ощущение ползанья мурашек) | 0 | 1 | 2 | 3 |
ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
Постменопауза (ранняя). Климактерический синдром (тяжёлой степени). УГР.
Постменопаузальный остеопороз.
ЛЕЧЕНИЕ
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
Так как большинство заболеваний в климактерии возникает в результате дефицита половых гормонов, то патогенетически обосновано назначение ЗГТ, целью которой служит замещение (восполнение) гормональной функции яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов. Важно достичь таких оптимальных уровней гормонов в крови при минимальном дозовом режиме, которые бы реально улучшили общее состояние, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не вызывали побочных эффектов.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЗГТ
- Определение показаний, противопоказаний, факторов риска и индивидуальная оценка соотношения польза/риск.
- Использование минимальных эффективных доз, снижение дозы в постменопаузе
- Индивидуальный выбор препарата.
- Наблюдение, ежегодный контроль за состоянием эндометрия и молочных желёз.
- Проведение перед терапией специального обследования, во время терапии — ежегодный контроль.
- Использование лишь натуральных эстрогенов и их аналогов; применение небольшиз доз эстрогенов, соответствующих ранней фазе пролиферации у молодых женщин.
- Обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами (при сохранённой матке), что предотвращает развитие ГПЭ.
В 2004 г. на ежегодном форуме «Мать и дитя» выработан и рекомендован к применению всеми гинекологами «Консенсус заместительной гормональной терапии», ещё более минимизирующий негативное влияние половых гормонов, в первую очередь эстрогенов, на сердечнососудистую систему и риск возникновения опухолей. Согласно «Консенсусу», при назначении ЗГТ нужно учитывать следующие условия:
- преждевременная и ранняя менопауза;
- наличие симптомов климактерического синдрома;
- УГР;
- профилактика остеопороза;
- улучшение качества жизни.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ЗГТ В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ
- Наличие климактерических расстройств (приливы, потливость, бессонница, сердцебиение, слабость, раздражительность, нервозность, подавленное настроение).
- Атрофические изменения в урогенитальном тракте, следствием которых становятся сухость во влагалище, диспареуния, учащённое и непроизвольное мочеиспускание. При назначении терапии только по поводу этих расстройств препаратами выбора служат местные низкодозированные средства.
- Профилактика остеопороза и переломов костей в период менопаузы у женщин группы риска независимо от наличия климактерических симптомов.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ЗГТ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
В постменопаузе принято выделять кратковременные и долгосрочные показания для ЗГТ.
- Кратковременные показания — терапевтическое воздействие на вазомоторные, нейровегетативные, косметические, психологические проявления.
- Долгосрочные показания:
♦профилактика остеопороза, ишемической болезни сердца, депрессии, болезни Альцгеймера;
♦лечение УГР и сексуальных расстройств;
♦улучшение качества жизни женщин.
У большинства пациенток длительная ЗГТ (3–5 лет и более) оказывает как лечебное, так и профилактическое воздействие.
В настоящее время достоверных данных об эффективности ЗГТ для профилактики сердечнососудистых заболеваний у женщин в постменопаузе нет.
АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ЗГТ
- Наличие перенесённого ранее или подозрение на рак молочных желёз.
- Наличие или подозрение на эстрогензависимый рак половых органов (рак эндометрия).
- Кровотечения неясного генеза.
- Нелеченая ГПЭ.
- Идиопатическая или острая венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия)
- Наличие или недавно перенесённые заболевания, в основе которых лежит артериальный тромбоз (стенокардия, инфаркт миокарда).
- Нелеченая гипертензия.
- Острые заболевания печени.
- Непереносимость компонентов препарата.
- Кожная порфирия (ферментопатия).
ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ЗГТ
- ММ.
- Эндометриоз.
- Мигрень.
- Венозный тромбоз и тромбоэмболия в анамнезе.
- Семейная гипертриглицеридемия.
- Желчнокаменная болезнь.
- Эпилепсия.
- Повышенный риск развития рака молочной железы.
ОГРАНИЧЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ К ЗГТ
- Возраст старше 65 лет при первичном назначении.
- Применение исключительно для профилактики сердечнососудистых заболеваний или деменции при отсутствии климактерических расстройств.
Оптимальные сроки для начала ЗГТ, так называемое «окно терапевтических возможностей» — период перименопаузы.
Риски и преимущества ЗГТ в пери и ранней постменопаузе:
- крайне малый риск в первые 5 лет;
- незначительный сердечнососудистый риск до 60 лет;
- эффективное купирование менопаузальных симптомов и сохранение качества жизни;
- сохранение костной массы и профилактика переломов.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Существуют 3 основных режима ЗГТ:
- монотерапия эстрогенами или гестагенами;
- комбинация эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом и непрерывном);
- комбинация эстрогенов с андрогенами.
При более длительном применении в каждом конкретном случае нужно соизмерять эффективность (например, снижение риска перелома бедренной кости вследствие остеопороза) и безопасность (степень риска развития рака молочной железы или тромбозов) этой терапии.
МОНОТЕРАПИЯ ЭСТРОГЕНАМИ
Рекомендуют женщинам с удалённой маткой (за некоторыми исключениями).
Применяют эстрадиол 2 мг внутрь 1 раз в сутки 21–28 сут, затем перерыв 1 нед; 2 мг 1 раз в сутки постоянно.
Парентеральное введение показано при нечувствительности к ЛС для приёма внутрь, заболеваниях печени, поджелудочной железы, синдроме мальабсорбции, нарушениях в системе гемостаза, высоком риске венозного тромбоза, гипертриглицеридемии до и на фоне перорального применения эстрогенов (особенно конъюгированных), гиперинсулинемии, артериальной гипертензии, повышенном риске образования камней в жёлчных путях, курении, мигрени, для снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе, для повышения приверженности к ЗГТ.
Схемы лечения:
- эстрадиол, гель; нанести на кожу живота или ягодиц, 0,5–1,0 мг (дивигель ©) или 0,75–1,5 мг (эстрожель © ) 1 раз в сутки постоянно или
- пластырь, высвобождающий эстрадиол; приклеить на кожу, 0,05–0,1 мг 1 раз в неделю постоянно;
МОНОТЕРАПИЯ ГЕСТАГЕНАМИ
Назначают в пременопаузе женщинам с ММ и аденомиозом, не требующих оперативного лечения, с дисфункциональными маточными кровотечениями.
Схемы лечения:
- дидрогестерон 10–20 мг внутрь 1 раз в сутки с 5го по 25й день менструального цикла; 10–20 мг 1 раз в сутки с 11го дня цикла в течение 2 нед;
- левоноргестрел, внутриматочная система (Тобразный стержень с контейнером, содержащим 52 мг левоноргестрела; поддерживает выделение левоноргестрела в полость матки на уровне 20 мкг/сут); ввести в полость матки однократно;
- медроксипрогестерон 10 мг внутрь 1 раз в сутки с 5го по 25й день менструального цикла; 10 мг 1 раз в сутки с 16го по 25й день менструального цикла;
- прогестерон (микронизированный) 100 мг внутрь 3 раза в сутки с 5го по 25й день менструального цикла; 100 мг 3 раза в сутки с 16го по 25й день менструального цикла; во влагалище 100 мг 3 раза в сутки с 5го по 25й день; 100 мг 3 раза в сутки с 16го по 25й день менструального цикла.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Комбинированная терапия двух или трёхфазными эстрогенгестагенными препаратами в циклическом или непрерывном режиме показана женщинам в перименопаузе с сохранённой маткой.
- Двухфазные эстрогенгестагенные препараты в циклическом режиме:
♦эстрадиол 2 мг внутрь 1 раз в сутки 9 сут, затем эстрадиол 2 мг и левоноргестрел 0,15 мг внутрь 1 раз в сутки 12 сут, затем перерыв 7 сут;
♦эстрадиол 2 мг внутрь 1 раз в сутки 11 сут, затем эстрадиол 2 мг и ципротерон 1 мг внутрь 1 раз в сутки 10 сут, затем перерыв 7 сут. - Двухфазные эстрогенгестагенные препараты в непрерывном режиме:
♦17βэстрадиол 2 мг внутрь 1 раз в сутки 14 сут, затем 17βэстрадиол 2 мг и дидрогестерон 10 мг внутрь 1 раз в сутки 14 сут;
♦17βэстрадиол 1 мг внутрь 1 раз в сутки 14 сут, затем 17βэстрадиол 2 мг и дидрогестерон 10 мг внутрь 1 раз в сутки 14 сут. - Двухфазные эстрогенгестагенные препараты с пролонгированной эстрогенной фазой в непрерывном режиме: эстрадиол 2 мг внутрь 1 раз в сутки 7 сут, затем эстрадиол 2 мг и медроксипрогестерон 20 мг внутрь 1 раз в сутки 14 сут, затем
плацебо 1 раз в сутки 7 сут. - Трёхфазные эстрогенгестагенные препараты в непрерывном режиме:
♦17βэстрадиол 2 мг внутрь 1 раз в сутки 12 сут, затем 17βэстрадиол 2 мг и норэтистерон 1 мг внутрь 1 раз в сутки 10 сут,
затем 17βэстрадиол 1 мг внутрь 1 раз в сутки 6 сут;
♦эстрадиол 2 мг внутрь 1 раз в сутки 11 сут, затем эстрадиол 2 мг и медроксипрогестерон 10 мг внутрь 1 раз в сутки 10 сут,
затем эстрадиол 1 мг внутрь 1 раз в сутки 7 сут.
Терапия комбинированными монофазными эстрогенгестагенными препаратами в непрерывном режиме показана женщинам в постменопаузе с сохранённой маткой. Данный режим гормональной терапии рекомендуют также женщинам, подвергшимся гистерэктомии по поводу наружного генитального эндометриоза, аденомиоза.
При наличии тяжёлого климактерического синдрома после излечения начальных стадий рака эндометрия и злокачественных опухолей яичников (излеченный РШМ, вульвы и влагалища не считают противопоказаниями к гормональной терапии) не ранее чем через 1–2 года после операции возможно назначение гормональной терапии (согласуют с онкологами).
Схемы лечения:
- эстрадиол 2 мг и диеногест 2 мг внутрь 1 раз в сутки постоянно;
- эстрадиол 2 мг и медроксипрогестерон 5 мг или оба в половинной дозе внутрь 1 раз в сутки постоянно;
- 17βэстрадиол 1 мг и дидрогестерон 5 мг внутрь 1 раз в сутки постоянно;
- 17βэстрадиол 2 мг и норэтистерон 1 мг внутрь 1 раз в сутки;
- эстрадиол 1 мг и дроспиренон 2 мг внутрь 1 раз в сутки постоянно.
К альтернативным ЛС у женщин в постменопаузе относят препарат тиболон. В связи с уникальным механизмом действия тиболон выделен в отдельный класс терапии — STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) — тканеспецифичный регулятор эстрогенной активности, обладающий селективным эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами в различных тканях. Предпочтение данному препарату перед другими традиционными средствами следует отдавать при выраженной астенизации, наличии сексуальной дисфункции у женщин в постменопаузе, а также при ММ небольших размеров и гиперпластических процессах эндометрия в анамнезе. Тиболон назначают внутрь 2,5 мг 1 раз в сутки постоянно.
ФИТОТЕРАПИЯ, ТЕРАПИЯ ГОМЕОПАТИЧЕСКИМИ ЛС
При наличии противопоказаний к ЗГТ или нежелании женщины принимать ЗГТ возможно назначение растительных (фитогормонов, фитоэстрогенов) и гомеопатических ЛС.
Фитоэстрогены — нестероидные растительные молекулы, обладающие эстрогеноподобной активностью. Выделяют три основных класса фитоэстрогенов (в некоторых справочниках куместаны относят к изофлавоноидам):
- изофлавоноиды — производные гликозидов; содержатся в соевых бобах, других стручковых растениях, чечевице, гранатах, финиках, семенах подсолнечника, капусте, красном клевере и др.; в кишечнике изофлавоноиды подвергаются гидролизу и метаболизму, в результате чего образуются соединения с эстрогенной активностью: формононетин, дейдзеин и др.;
- лигнаны — энтеродиол и энтеролактон — продукты осуществляющегося под воздействием микроорганизмов кишечника метаболизма из предшественников (секоизоларицирезинола и метанрезинола), находящихся преимущественно в наружном слое зёрен, особенно пшеницы, ржи и риса, пищевых растительных волокнах, семенах льна, орехах, фруктах (вишне, яблоках) и овощах (чесноке, моркови);
- куместаны — основной представитель — куместрол.
В зависимости от растворимости фитоэстрогены делят на две большие группы: водорастворимые и жирорастворимые
(фитостерины).
Фитогормоны — вещества растительного происхождения, оказывают терапевтический эффект благодаря изофлавиновой
структуре. Они содержатся в таких растениях, как цимицифуга, мельброзия, рапонтицин. Одним из таких препаратов, содержащих в качестве основной составляющей экстракт Cimicifuga racemosa, является климадинон ©. Этот лекарственный
фитопрепарат назначается по 30 капель или 1 таблетке 2 раза в день.*
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
- Уменьшение выраженности клинических проявлений климактерического синдрома.
- Снижение риска развития остеопоретических переломов.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ
Длительная комбинированная ЗГТ (более 5 лет) может увеличивать риск развития рака молочной железы. Поэтому при пероральном приёме эстрогенов следует использовать вагинальное или внутриматочное введение прогестагенов. При наличии факторов риска возможны тромбоэмболические осложнения, особенно в первый год лечения. В таких случаях показана терапия парентеральными препаратами: эстрогены в виде пластыря или геля и прогестагены вагинально или внутриматочно.
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ
Пациентке должна быть представлена полная информация о преимуществах и возможных факторах риска ЗГТ, информация об альтернативных методах купирования ранних и лечения поздних осложнений, возникающих на фоне дефицита эстрогенов.
Женщина должна понимать, что климакс — начало нового этапа жизни, который можно так же интересно и активно прожить, как и предыдущие годы. Необходимо осознавать, что наступило время ограничить себя или лучше совсем отказаться от таких вредных привычек, как курение и употребление алкоголя. Постоянное движение и сбалансированное питание помогут профилактике остеопороза и заболеваний сердца и сосудов. В идеале гормональная терапия — рациональное дополнение к здоровому образу жизни. Жизнеутверждающий настрой, внимание к своему физическому и душевному состоянию — решающие факторы для сохранения высокого качества жизни женщины надолго, до самого преклонного возраста.
ПРОГНОЗ
Суммарный положительный эффект ЗГТ характеризуется:
- уменьшением типичных климактерических симптомов у 90–95% женщин;
- уменьшением выраженности депрессии;
- уменьшением выраженности симптомов УГР у 85% женщин;
- улучшением состояния волос, кожи и мышечного тонуса;
- снижением риска переломов шейки бедра и позвоночника на 30%;
- снижением частоты рака толстой кишки на 37%.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Медицина климактерия / Под ред. В.П. Сметник. — Ярославль: Литера, 2006. — 848 с.
Henderson V.W. 4 European congress on menopause / Eds. M. Birkhauser, H. Rosembaum. — Vienna: ESKA, 1999. — P. 47–54.
Practical recommendations for hormone replacement therapy in peri and postmenopause. Recommendations from an Expert Workshop 16–17 Feb 2004 // Climacteric. — 2004. — Vol 7. — P. 210–216.
The prescriber’s guide to Hormone Replacement Therapy / Ed. by M. Whitehead. — N.Y.: The Parthenon Publishing Group,1998. — 208 p.
Writing Group for the Women’s Health Initiative Risks and Benefits of Estrogen plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women.Principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 321–333.
Источник: Гинекология - национальное руководство под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина 2009 г.
Комментарии