БЕРЕМЕННОСТЬ И ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ
Цитомегалия — инфекция, вызванная ЦМВ.
КОД ПО МКБ-10
В25. Цитомегаловирусная болезнь.
В25.0. Цитомегаловирусная пневмония.
В25.1. Цитомегаловирусный гепатит.
В25.2. Цитомегаловирусный панкреатит.
В25.8. Другие цитомегаловирусные болезни.
В25.9. Неуточненная цитомегаловирусная болезнь.
О35.3. Поражение плода (предполагаемое) в результате вирусного заболевания матери, требующее предоставления медицинской помощи матери.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЦМВИ сейчас называют инфекцией современной цивилизации вследствие её чрезвычайной распространённости. ЦМВИ диагностируют гораздо чаще большинства заболеваний, угрожающих жизни и здоровью беременных и детей в период их внутриутробного развития. Диагностику этой инфекции производят по наличию специфических АТ, вероятность обнаружения которых составляет 50–98% в зависимости от социально-экономического положения обследуемых групп пациентов. У доноров крови АТ к цитомегаловирусу (ЦМВ) определяют в 90–95% случаев, у женщин репродуктивного возраста — в 70–90%.
Для вируса цитомегалии характерна пожизненная персистенция и реактивация при снижении иммунитета в инфицированном организме.
Врождённую цитомегалию регистрируют в 0,4–2,3%, причём у 5–10% инфицированных новорождённых симптомы заболевания можно визуализировать, а у остальных 90–95% — клинические признаки полностью отсутствуют.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Выделяют следующие формы ЦМВИ: первичную, первично-хроническую, латентную (неактивную), персистирующую реактивированную (реактивация латентной инфекции), суперинфекцию (заражение инфицированной пациентки другим штаммом вируса).
ЭТИОЛОГИЯ
Таксономически ЦМВ принадлежит к группе герпетических вирусов, в которую входят также ВПГ типа 1 и 2 (Herpes simplex virus), вирус Varicella-zoster, вирус Эпштейна–Барр и ещё недостаточно изученные вирусы герпеса 7 и 8 типов.
Вирионы ЦМВ имеют икосаэдральную форму, состоят из молекулы двухцепочечной ДНК, поверхностного белка и липидного слоя, а их диаметр составляет 1800–2000 ангстрем. В инфицированных тканях вирус образует внутриядерные включения, при этом заражённые клетки и их ядра значительно увеличиваются в размерах. Кроме внутриядерных включений, придающих клеткам вид «совиного глаза», образуются ещё и цитоплазматические включения.
Результатом размножения и персистенции вируса может стать инфицирование любых тканей и внутренних органов.
Однако манифестные формы ЦМВИ встречаются редко, в основном, у лиц с недостаточно развитым (например, у растущего плода) или сниженным иммунитетом. Вирус обнаруживают во всех биологических жидкостях: слюне, моче, сперме, ликворе, грудном молоке, крови, а также в слизи из прямой кишки и в выделениях из шейки матки, влагалища и уретры. ЦМВ обладает способностью реактивироваться, размножаться и выделяться с биологическими жидкостями довольно продолжительное время. У лиц, инфицированных вирусом цитомегалии, периодически или постоянно происходит экскреция вирионов с мочой, грудным молоком, цервикальным секретом, слезами и т.п. Выделение вируса при первичной инфекции может происходить в течение нескольких месяцев или даже лет. При реактивации латентной инфекции экскреция вируса происходит быстрее.
Пути передачи
Инфицирование вирусом цитомегалии возможно воздушно-капельным путём, трансфузионно (при переливании крови), через грудное молоко при кормлении, через шприцы при внутривенном введении наркотиков, через инфицированную сперму, при пересадке органов и тканей.
ПАТОГЕНЕЗ
ЦМВ хорошо адаптирован к существованию в организме человека, поэтому появление выраженных симптомов — большая редкость.
У большинства людей ЦМВИ протекает бессимптомно. Повышение температуры тела отмечают лишь в 10% случаев.
У лиц с иммунодефицитом возможна генерализация инфекции, приводящая к поражению лёгких, печени и других органов.
Персистенция вируса сопровождается выработкой специфических АТ: сначала появляются иммуноглобулины класса М, затем — G. IgG, в отличие от IgM, сохраняются в крови пожизненно.
Патогенез осложнений гестации
По мере увеличения срока беременности у женщин увеличивается частота выделения вируса с мочой и слизью из влагалища. Этот феномен наблюдают и при латентно протекающей цитомегалии. К концу беременности количество экскретируемых вирусных частиц достигает 20%.
Присутствие вируса в моче и цервикальной слизи не свидетельствует об инфицировании плода. Наличие в крови матери АТ к ЦМВ полностью не исключает возможность трансплацентарной передачи вируса плоду, но снижает вероятность его заражения или активность инфекции.
Значение предшествующей инфекции у матери
В патогенезе врождённой цитомегалии большое значение имеет наличие в анамнезе у женщины ЦМВИ до настоящей беременности. В этом случае в крови матери содержатся специфические АТ. Число серопозитивных лиц выше среди малообеспеченных слоёв населения (60–80%). У женщин с более высоким уровнем достатка частота выявления АТ к ЦМВ существенно ниже (15%), поэтому они, как правило, подвергаются первичному инфицированию во время беременности. Первичная материнская инфекция — основная причина рождения детей с ЦМВИ у 63% серонегативных женщин с высоким уровнем дохода. Среди социально менее обеспеченных женщин только у 25% пациенток первичная материнская инфекция приводит к внутриутробному инфицированию ребенка ЦМВ.
Женщины из малообеспеченных слоёв населения приобретают вирус цитомегалии в детстве, наиболее часто врождённая цитомегалия бывает у их первого ребёнка, особенно, если матери на тот момент было меньше 20 лет.
Возможность вертикальной передачи вируса, в первую очередь, ассоциируется с первичной инфекцией у женщины во время беременности и возникает в 35–40% случаев. Вероятность инфицирования плода при наличии цитомегалии во время предшествующей беременности составляет всего 1–3%. В период вынашивания плода экскреция вируса с мочой и выделениями из полового тракта увеличивается до 7–10%. Количество выделяемого вируса зависит от возраста, но не коррелирует с частотой вертикального инфицирования плода. Однако если во время беременности фиксируют высокий уровень экскреции вирионов с мочой, вероятность рождения ребёнка с внутриутробной ЦМВИ заметно повышается. Материнская иммунная система не может полностью элиминировать вирус и предотвратить плацентарную инфекцию, но снижает заболеваемость и/или активность инфекции у новорождённого.
Врождённая цитомегаловирусная инфекция
Частота врождённой цитомегалии среди живорождённых детей составляет 0,4–2,3%. У 5–10% этих детей инфекция протекает бессимптомно. В отличие от краснухи, врождённая ЦМВИ развивается, несмотря на наличие специфических АТ. Врождённая цитомегалия из-за реактивации латентной формы встречается в высоко иммунной популяции, а также у иммунокомпрометированных лиц.
Первичную инфекцию диагностируют у 0,7–4% беременных, при этом в 35–40% случаев происходит внутриутробное заражение плода. Гестационный возраст значения не имеет и не влияет на вероятность трансплацентарного инфицирования. Аналогично материнской краснухе, в I триместре беременности возможны два варианта вовлечения плода в патологический процесс. В первом случае инфекция ограничивается плацентой, во втором — в процесс вовлечены не только плацента и плод, но и практически все его органы.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА (СИМПТОМЫ) ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ
Клинические признаки ЦМВИ, как правило, незначительны в связи с хорошей адаптацией вируса к условиям внутренней среды организма. Врача должно насторожить появление у беременной симптомов, сходных с признаками инфекционного мононуклеоза. Симптомом заболевания служит периодическое и нерегулярное повышение температуры до фебрильных цифр в течение трёх и более недель. Пациенты жалуются на тошноту, сонливость.
Изменяется картина белой крови: происходит увеличение абсолютного и относительного содержания моноцитов, а также атипичных лимфоцитов (12–55%). В отличие от инфекционного мононуклеоза, при ЦМВИ отсутствуют тонзиллит, фарингит, лимфаденопатия. Могут появляться биохимические признаки гепатита: повышение активности трансаминаз и ЩФ, но специфические тесты на Аг гепатита и на АТ к Toxoplasma gondii отрицательны.
ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ
Заболеваемость новорождённых зависит от срока беременности, при котором произошло заражение плода ЦМВ. В случае инфицирования плода в I триместре беременности высока вероятность развития у него патологических нарушений и/или начала преждевременных родов у матери, при этом ребёнок имеет низкую массу тела (для данного гестационного возраста). Характеристика внутриутробных поражений при ЦМВИ также зависит от времени трансмиссии вируса от матери плоду. Манифестные формы цитомегалии у новорождённых (возникают при трансплацентарной передаче первичной материнской инфекции) протекают тяжело и сопровождаются развитием серьёзных осложнений, приводящих в дальнейшем к инвалидизации и снижению качества жизни. Заражение плода вирусом при наличии у матери латентной персистирующей формы заболевания наблюдается при реактивации инфекции, вызывает бессимптомно протекающую врождённую патологию, для которой характерно развитие отдалённых последствий (например, прогрессирующего нарушения слуха).
Инфекция в I триместре беременности
Перенесённая на ранних сроках беременности ЦМВИ не обязательно ведёт к клинически выраженному заболеванию новорождённого. Наиболее часто инфицированные дети рождаются недоношенными, а если рождаются в срок, то имеют низкую массу тела. Симптомы цитомегалии похожи на признаки врождённого сифилиса или врождённого герпеса. Имеет место тенденция к микроцефалии. На рентгенограмме обычно визуализируют экстенсивную кальцификацию боковых желудочков головного мозга. У детей с микроцефалией нередко возникает хорио-ретинит.
Экстрамедуллярное кроветворение — причина развития гепатомегалии, которая иногда сопровождается гепатитом. У инфицированных детей часто возникает генерализованное внутрисосудистое свертывание крови. На коже появляются петехии, обусловленные коагулопатией и тромбоцитопенией. У детей, даже с неярко выраженными симптомами врождённой цитомегалии, нередко развивается снижение умственного или физического развития (как отдалённые последствия). Если же при рождении отсутствуют симптомы заболевания, то вероятность серьёзных патологий составляет 10%.
Полагают, что врождённая ЦМВИ провоцирует самопроизвольные аборты. При исследовании плодов, изгнанных во время спонтанных абортов, находят и характерные внутриядерные включения, и выделяют вирус из поражённых тканей плода. Вирус цитомегалии обнаруживают в тканях изгнанных плодов в 0,5–10% случаев, хотя приведённые цифры не отражают истинной вероятности заражения эмбрионов и плодов, так как возможна контаминация плода вирусом из эндоцервикса.
Инфекция во II триместре беременности
Если заражение произошло во II триместре и привело к развитию выраженных симптомов заболевания и постнатальной инфекции, то клиническая картина ЦМВИ у новорождённого менее выражена. Микроцефалия возникает редко, причём субэпендимальные поражения головного мозга с образованием в нём дистрофических кальцификатов отсутствуют. Реже возникает и хориоретинит. У некоторых детей диагностируют врождённую гепатомегалию или спленомегалию, а также коагулопатию или желтуху. Однако у большинства новорождённых о перенесённой внутриутробной инфекции свидетельствует только наличие IgM к вирусу цитомегалии в сыворотке крови.
Инфекция в III триместре беременности
Инфекция в III триместре, по-видимому, редко приводит к ранним нарушениям соматического роста или к умственным нарушениям. Ребёнок выглядит нормальным по всем параметрам. В пуповинной крови обнаруживают IgM, но их концентрация обычно невысока.
Поздние нарушения развития
В ходе продолжительных наблюдений за детьми с врождённой цитомегалией (клинические симптомы отсутствовали), сопровождавшейся лишь повышением концентрации IgM в пуповинной крови, было выявлено небольшое снижение слуха (аудиометрический метод), прогрессирующее с течением времени. Серьёзные нарушения умственного развития и слуха у детей с врождённой ЦМВИ, приобретённой в III триместре беременности, диагностируют в 1 случае из 1000.
Бессимптомно протекавшая цитомегалия вызывает у ребёнка снижение слуха, дискинезию, замедление умственного развития, которые проявляются в первые два года жизни.
Постнатальная диссеминация
Срок беременности влияет на количество экскретируемых вирионов. К концу беременности процент женщин, у которых происходит выделение вируса, достигает 7–20%. Родовые пути — основной источник заражения ребёнка, а грудное молоко — дополнительный. Инфицирование плода чаще всего регистрируют у юных матерей из неблагополучных семей. Инкубационный период цитомегалии, приобретённой в перинатальный период, составляет 8–12 нед.
ДИАГНОСТИКА ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Для выявления возбудителя и специфического иммунного ответа применяют лабораторные методы. Серологические методы являются основными для диагностики цитомегалии у беременных или женщин, планирующих беременность.
Они направлены на обнаружение АТ к ЦМВ в сыворотке крови. Определение ДНК вируса в крови и расчёт вирусной нагрузки (количества вируса) проводят, в основном, у пациентов с иммунодефицитами, в том числе после трансплантации органов (особенно костного мозга и почек).
АНАМНЕЗ
Информация о присутствии специфических IgG в сыворотке крови имеет большое значение при планировании беременности. Их наличие говорит об иммунитете. В ранние сроки беременности необходимо знать не только наличие IgG, но и индеск авидности IgG, для того, чтобы исключить первичную инфекцию.
Наибольшую опасность для беременной представляет именно первичное попадание ЦМВ в организм. После неблагоприятного исхода предыдущей беременности в связи с ЦМВИ в крови пациенток образуются и сохраняются специфические IgG, которые защищают плод от повторной инфекции.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
При появлении симптомов гриппоподобного заболевания необходимо: выполнить осмотр слизистых оболочек, термометрию, аускультацию.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Методы, используемые для выявления вируса цитомегалии:
· культуральный — выделение вируса в культуре клеток из крови, слизи из полости рта, мочи и других образцов клинического материала и определение раннего Аг;
· иммунофлюоресцентный — выявление раннего вирусспецифического Аг в клетках плаценты, слизистой оболочки ротовой полости, а также в клетках, заражённых биологическим материалом пациента. Используется редко из-за большого количества ложноположительных результатов;
· серологический — определение;IgМ к вирусу цитомегалии или повышение титра;АТ класса G (достоверным признаком считают прирост АТ в 4 раза и более), определение индекса авидности IgG (индекс авидности менее 30% свидетельствует о первичной инфекции);
· молекулярно-биологический, наиболее часто ПЦР — обнаружение вирусной ДНК в крови, моче и других биологических материалах.
ДИАГНОСТИКА МАТЕРИНСКОЙ ИНФЕКЦИИ
Наиболее широко применяют серологические методы исследования. Для визуализации АТ используют различные реакции. ИФА с определением классов иммуноглобулинов — «золотой стандарт». Наличие IgM — достоверный признак острой инфекции у матери. К сожалению, при попытке обнаружить специфические IgM к вирусу цитомегалии у беременных велика вероятность получения ложноположительных результатов. В таком случае полезно определить авидность IgG. Индекс авидности, превышающий 50%, характерен для АТ, образовавшихся, по-видимому, ещё в детстве. При этом ЦМВИ оценивают как латентную.
ДИАГНОСТИКА ВНУТРИУТРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ
Доказательством возможного инфицирования плода может служить повышение уровня специфических IgМ к вирусу цитомегалии в пуповинной крови. Следует помнить о высокой вероятности получения ложноположительных результатов и о том, что специфические АТ (IgM) образуются к моменту рождения лишь у 50–60% детей, заражённых ЦМВИ внутриутробно. В настоящее время возможно проведение анализа ОВ, полученных при амниоцентезе, методом ПЦР. Это наиболее достоверный метод, подтверждающий наличие внутриутробной инфекции. Быстрое получение результата по сравнению с заражением культуры клеток — ещё одно преимущество данного исследования.
КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ЖЕНЩИН ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Осуществить пренатальное консультирование женщин с первичной ЦМВИ очень трудно. Отрицательные результаты ПЦР и культурального исследования ОВ свидетельствуют о том, что на данный момент плод не инфицирован. Однако трансплацентарное заражение возможно при дальнейшем течении беременности. УЗИ — недостаточно чувствительный метод, так как не позволяет сразу распознать серьёзные нарушения: гидроцефалию, микроцефалию, множественные поражения плода.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
ЦМВИ следует дифференцировать с ОРЗ, инфекционным мононуклеозом, пневмонией, гепатитами, токсоплазмозом и др.
ЛЕЧЕНИЕ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
В связи с персистенцией вируса цитомегалии в организме в течение всей жизни проведение терапевтических мероприятий, направленных на элиминацию вируса, нецелесообразно. Для поддержания иммунной системы организма необходимо назначить иммуномодуляторы, интерфероны, иммуноглобулины; для деактивации вируса — противовирусные препараты, для борьбы с клиническими проявлениями проводят симптоматическую терапию.
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
Основные цели терапии:
• предупреждение внутриутробного инфицирования плода;
• профилактика цитомегалии у новорождённых.
НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
В качестве немедикаментозного лечения иногда используют плазмаферез и эндоваскулярное лазерное облучение крови.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ
В настоящее время разработаны противовирусные препараты, активные в отношении вируса цитомегалии. Такие препараты как ганцикловир и фоскарнет применяют при висцеральных поражениях и диссеминированной инфекции.
Из-за высокой токсичности лекарственных средств их применение показано только для терапии детей с тяжёлыми висцеральными поражениями, однако результаты такого лечения не всегда однозначны. Препаратов, одинаково хорошо действующих на вирусы при бессимптомной цитомегалии у всех новорождённых и младенцев, не существует.
Выпускаемый немецкой фирмой препарат цитотект, содержащий АТ к ЦМВ, фактически обладает лишь иммуномодулирующим действием без отчётливой противовирусной активности. Для запуска клеточного иммунитета используют также рекомбинантные и природные интерфероны, индукторы эндогенного интерферона и другие иммуномодуляторы.
ПРОФИЛАКТИКА И ПРОГНОЗ ВНУТРИУТРОБНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Основные профилактические меры — ограничение слишком близкого контакта детей друг с другом в детских садах, в школах. Для этого существуют правила личной гигиены: частое мытье рук и отсутствие прямого контакта с биологическими жидкостями. Разработана живая аттенуированная вакцина, применение которой, главным образом при пересадке почек, исследуют уже больше 20 лет. Результат использования вакцины — снижение заболеваемости цитомегалией.
Ухаживать за новорождённым с ЦМВИ, развившейся внутриутробно, должны только серопозитивные женщины, поскольку ребёнок может служить источником инфекции. В случае выделения ЦМВ с молоком грудное вскармливание необходимо продолжать, если мать серопозитивна, так как пассивно переданные, в том числе и с молоком, материнские АТ способствуют развитию бессимптомной формы заболевания у ребёнка.
Особое значение имеет выделение в группу высокого риска рождения детей с врожденной цитомегалией женщин, переносящих во время данной беременности первичную ЦМВИ. Обязательные критерии диагностики — иммунологические маркёры активности инфекционного процесса (серологическая диагностика с выявлением специфических АТ). Реже используют определение тем или иным методом (культуральным или молекулярно-биологическим) присутствия вируса в крови, половых органах, моче, поскольку оценка положительных результатов всегда предполагает дальнейшее использование иммунологических (серологических) маркёров. В первую очередь обследуют женщин с отягощенным акушерским анамнезом (невынашивание, спонтанный аборт, мёртворождение).
Прерывание беременности возможно только при комплексном учёте тяжести заболевания матери, поражения плода или плаценты (по данным УЗИ).
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Консультация соответствующих специалистов (иммунолог, вирусолог) необходима при генерализации инфекции.
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Госпитализация необходима при генерализации инфекции у пациенток с иммуносупрессией, а также при развитии осложнений.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
Оценить эффективность лечения очень трудно, так как IgG сохраняются в крови пожизненно. Определение динамики снижения вирусной нагрузки при молекулярно-биологическом исследовании крови целесообразно только у пациентов, перенёсших трансплантацию органов и/или тканей.
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ
· Проведение серологического исследования (на наличие специфических IgG) необходимо женщинам при планировании беременности.
· Важно знать, что в крови большинства пациентов (примерно;96%);репродуктивного возраста присутствуют IgG к ЦМВ.
· Первичная ЦМВИ представляет наибольшую опасность во время беременности, поэтому при подозрении на неё требуется проводить серологическое исследование сыворотки крови (определение IgG, IgМ, определение индекса авидности IgG).
