Доброкачественная дисплазия молочной железы

Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) — комплекс процессов, характеризующихся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочных желёз с формированием ненормальных соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов и образованием в молочной железе изменений фиброзного, кистозного, пролиферативного характера, которые часто, но не обязательно, сосуществуют (определение ВОЗ, 1984).

СИНОНИМЫ

Фибрознокистозная болезнь, фибрознокистозная мастопатия.

КОД ПО МКБ-10
Болезни молочной железы (N60–N64)
Исключены: болезни молочной железы, связанные с деторождением (О91–О92).
N60 Доброкачественная дисплазия молочной железы.
Включена: фибрознокистозная мастопатия.
N60.0 Солитарная киста молочной железы.
           Киста молочной железы.
N60.1 Диффузная кистозная мастопатия.
           Кистозная молочная железа.
           Исключена: с пролиферацией эпителия (N60.3).
N60.2 Фиброаденоз молочной железы.
           Исключена: фиброаденома молочной железы (D24).
N60.3 Фибросклероз молочной железы.
           Кистозная мастопатия с пролиферацией эпителия.
N60.4 Эктазия протоков молочной железы.
N60.8 Другие доброкачественные дисплазии молочной железы.
N60.9 Доброкачественная дисплазия молочной железы неуточнённая.
N61 Воспалительные болезни молочной железы.
        Исключено: инфекционный мастит новорождённого (Р39.0).
N62 Гипертрофия молочной железы.
N63 Образование в молочной железе неуточнённое.
N64 Другие болезни молочной железы.
N64.0 Трещина и свищ соска.
N64.1 Жировой некроз молочной железы.
N64.2 Атрофия молочной железы.
N64.3 Галакторея, не связанная с деторождением.
N64.4 Мастодиния.
N64.5 Другие признаки и симптомы со стороны молочной железы.
N64.8 Другие уточнённые болезни молочной железы.
N64.9 Болезнь молочной железы неуточнённая.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ДДМЖ — одно из самых распространённых заболеваний у женщин: в популяции заболеваемость составляет 30–40%, а среди женщин, страдающих различными гинекологическими заболеваниями, — 58%. Частота мастопатии достигает максимума к 45 годам и снижается в пременопаузальном возрасте.

Заболеваемость РМЖ во всем мире неуклонно растет, при этом в западных странах с высоким уровнем жизни частота этого заболевания примерно в 5 раз выше, чем в странах Азии. Данное различие особенно характерно для женщин в постменопаузе. В западных популяциях отмечается постоянное увеличение заболеваемости РМЖ с возрастом, в то время как в странах Азии заболеваемость РМЖ возрастает в возрасте 50 лет, а затем несколько снижается или остается неизменной.

ПРОФИЛАКТИКА ДИСПЛАЗИИ

В настоящее время подходы к профилактике РМЖ включает раннюю диагностику путём маммографического скрининга, а также модификацию образа жизни (редуцированная низкожировая диета и увеличение содержания пищевых волокон в рационе, повышение физической активности). Доказано, что редуцированная низкожировая диета и регулярные физические упражнения способствуют снижению содержания абдоминального жира и повышают чувствительность к инсулину, а, следовательно, служат профилактикой сахарного диабета 2го типа. В результате снижения массы тела наблюдают уменьшение концентрации эстрогенов у женщин в пре и постменопаузе, что в итоге снижает риск развития постменопаузальной ДДМЖ и РМЖ.

Здоровый образ жизни также является профилактикой ожирения у детей и подростков, препятствуя раннему наступлению менархе, тем самым снижает риск рака молочной железы у молодых среднего возраста женщин (до наступления менопаузы).

Своевременное выявление эндокринных заболеваний и адекватная их коррекция снижает частоту возникновения ДДМЖ на 50%.

СКРИНИНГ

На сегодняшний день отсутствует.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Предложено множество классификаций фибрознокистозной болезни молочных желёз. Однако ни одна из них в полной мере не отражает всего многообразия морфологических изменений в тканях молочных желёз. Наибольшее распространение получила классификация Н.И. Рожковой (1993), выделяющей следующие формы мастопатии, которые можно отметить на рентгенограммах и при морфологическом исследовании:

•    диффузная фибрознокистозная мастопатия с преобладанием железистого компонента (аденоз);
•    диффузная фибрознокистозная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента;
•    диффузная фибрознокистозная мастопатия с преобладанием кистозного компонента;
•    смешанная форма диффузной фибрознокистозной мастопатии;
•    склерозирующий аденоз;
•    узловая фибрознокистозная мастопатия;

При непролиферативной форме участки фиброзной ткани сочетаются с кистозными полостями, при этом патологические изменения развиваются в пределах протоководольковой единицы, и кисты формируются при дилатации мелких протоков (дуктулей — альвеол). Кисты выстланы «эпителием выстилки» — атрофическим эпителием, или эпителием, подвергшимся апокринизации. Иногда процесс фиброзирования превалирует, и образуются опухолеподобные узлы, главным образом, за счёт увеличения бесклеточной гиалинизированной фиброзной ткани, окружающей атрофичные дольки и протоки — очаговый фиброз.

При пролиферативной форме мастопатии выделяют эпителиальный, миоэпителиальный и фиброэпителиальный варианты пролиферации. Степень риска развития рака молочной железы возрастает с появлением и развитием кист и зависит от выраженности пролиферации протокового, внутридолькового эпителия, а также «эпителия выстилки» кист.

Существует классификация, основанная на делении мастопатии по степени выраженности пролиферации:

I степень — фибрознокистозная мастопатия без пролиферации;
II степень — фибрознокистозная мастопатия с пролиферацией эпителия без атипии;
III степень — мастопатия с атипической пролиферацией эпителия.

Причём II и III степени относят к предопухолевым состояниям. По данным K. Prechtel и соавт., (1979), на долю мастопатии I степени приходится 70%, II степени — 21% и III степени — 5% случаев.
Существует мнение, что непролиферативная форма ДДМЖ может также играть определённую роль в канцерогенезе молочной железы. Ряд авторов описывают слизистую метаплазию эпителия кист и обращают особое внимание на этот вид метаплазии, как на фактор, повышающий степень риска развития рака.

Риск малигнизации при непролиферативной форме составляет 0,86%, при умеренной пролиферации — 2,34%, при резко выраженной пролиферации — 31,4%. По данным гистологических исследований операционного материала, РМЖ сочетается с ДДМЖ в 46% случаев.

ЭТИОЛОГИЯ (ПРИЧИНЫ) ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Факторы риска развития ДДМЖ:

•    наследственный фактор (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственников по материнской линии);
•    нейроэндокринные нарушения (нарушения нейрогуморальной составляющей репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в гормонально зависимых органах, в том числе в тканях молочной железы);
•    возраст старше 35 лет;
•    искусственное прерывание беременности (на самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку железы, гиперплазию железистого компонента);
•    ожирение (известно, что при сочетании ожирения с сахарным диабетом и артериальной гипертензией риск рака молочной железы повышается втрое);
•    длительный психический стресс, который приводит к изменению секреторной функции эндокринных желёз;
•    поздняя первая беременность (после 30 лет).
•    отсутствие, короткий (не более одного месяца) или длинный (более одного года) период грудного вскармливания;
•    раннее менархе (до 12 лет);
•    поздняя менопауза (старше 55 лет);
•    эндокринное бесплодие (ановуляторное);
•    нарушения менструального цикла (прогестерондефицитные);
•    гинекологические заболевания (миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия);
•    воспалительные заболевания молочных желёз (мастит).

Гормональному влиянию подвергается паренхима, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и соматотропный гормон, во время беременности — плацентарные эстрогены, прогестерон, лактоген и пролактин. Опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные гормоны и инсулин.

В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов. Взаимоотношения гормонов и жировой ткани молочной железы изучены недостаточно. Жировая ткань, адипоциты молочной железы являются депо эстрогена, прогестерона и андрогенов. Адипоциты не синтезируют половые гормоны, но активно их захватывают из плазмы. Под влиянием ароматаз андрогены превращаются в эстрадиол и эстрон.

Этот процесс с возрастом усиливается, что, возможно, является одним из факторов увеличения риска развития рака молочной железы.

Важной причиной возникновения диспластических заболеваний молочных желёз считают нарушение баланса половых стероидов — эстрогенов и прогестерона в организме женщины, в результате которого развивается относительная гиперэстрогения, что приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и вызывает пролиферацию соединительной ткани молочной железы.

Огромное влияние эстрогенов на ткань молочных желёз не подвергается сомнению. Приведем несколько примеров: двусторонняя оофорэктомия у женщин моложе 35 лет снижает риск развития рака молочной железы на 75%; применение антиэстрогенов (тамоксифен) снижает риск развития РМЖ на 50%.

В настоящее время предполагаются три равнозначных и не исключающих друг друга механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:

1) прямая стимуляция клеточной пролиферации за счёт взаимодействия эстрадиола, связанного с эстрогенным рецептором с ядерной ДНК;
2) непрямой механизм — за счёт индукции синтеза факторов роста, действующих на эпителий молочной железы ауто или паракринно;
3) стимуляция клеточного роста за счёт отрицательной обратной связи, согласно которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста.

Влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию в тканях молочной железы может осуществляться также опосредованно — через факторы роста. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток молочной железы и тормозят апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены: эпидермальный фактор роста (ЭФР); инсулиноподобные факторы роста типов I и II (ИПФРI и ИПФРII); αтрансформирующий фактор роста (ТФРα) и протоонкогены.

Существует также теория генотоксического действия эстрогенов, согласно которой метаболиты эстрадиола — 4ОН Е2; 3,4quinone — проникают в клетку, минуя эстрогеновые рецепторы, связываются с ядерной ДНК, повреждая её.

Прогестерон способен ограничивать влияние эстрогенов на ткань молочной железы. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях:

•    стимуляция продукции 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстронасульфат;
•    созревание и дифференцировка эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению;
•    downрегуляция эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желёз проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами;
•    модуляция апоптоза клеток молочной железы посредством р53супрессора опухоли;
•    модулирование митогенных протоонкогенов.

Таким образом, наряду со способностью прогестерона снижать экспрессию рецепторов эстрогенов, данный гормон уменьшает локальную концентрацию активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Подобно эстрогенам, прогестерон также опосредованно влияет на клеточную пролиферацию эпителия молочных желёз — через факторы роста. Так прогестерон повышает экспрессию ТФРα (трансформирующего фактора роста) и ЭФР (эпидермального фактора роста) и снижает экспрессию TФРβ и ИПФРI (инсулиноподобного фактора роста). Указанные выше факторы преимущественно вырабатываются стромой молочной железы под воздействием прогестерона.

Установлено, что ЭФР, ТФРα и ИПФРI вызывают пролиферацию эпителия, в то время как ТФРβ ингибирует её. Свои эффекты факторы роста проявляют отсрочено, а не сразу же после воздействия прогестерона, причём между самими факторами роста существуют взаимодействия, проявляющиеся изменениями их экспрессии и связи с рецепторами.

Разнонаправленно действуя на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста, вероятно, обусловливают противоположные эффекты прогестерона на ткани. Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим её ингибированием.

Неоднозначное действие прогестерона на ткани молочной железы также связано с воздействием последнего на различные типы рецепторов прогестерона, которые бывают двух видов: А и В. Хотя оба типа рецепторов связываются с прогестероном, функциональная активность у них различна. В то время, как В-тип рецептора обеспечивает эффекты прогестерона на клетку, А-тип — супрессирует его активность. В различных тканях-мишенях прогестерона соотношение различных типов рецепторов может определять чувствительность этих тканей к действию данного гормона. Как было установлено, в норме соотношение двух типов рецепторов равное, однако, при развитии диспластических процессов в молочной железе в её тканях начинает преобладать один из типов рецептора, обеспечивая тем самым чувствительность молочной железы к воздействию прогестерона, причём соотношение двух типов рецепторов варьирует среди пациенток.

Известно, что развитие гиперпластических процессов в молочных железах отмечается у 52% больных с гиперпролактинемией. Патогенетическая роль гиперпролактинемии в развитии мастопатии до конца не уточнена.

Возможно, с одной стороны, рост содержания пролактина в сыворотке крови может быть только маркёром центральных (гипоталамогипофизарных) нарушений в системе регуляции репродуктивной функции. Но, с другой стороны, избыток пролактина оказывает прямое стимулирующее влияние на пролиферативные процессы в периферических органах- мишенях половой системы, реализуемое путём увеличения содержания рецепторов к эстрадиолу в тканях молочной железы и повышения чувствительности клеток к действию последнего. Однако роль гиперпролактинемии как фактора риска рака молочной железы не доказана.

Вопрос о роли гипотиреоза в развитии РМЖ также не изучен. Однако доказано, что гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения дисплазий молочных желез по сравнению со здоровыми женщинами в 3,8 раза. У большинства пациенток с гипотиреозом имеется недостаточность лютеиновой фазы цикла или ановуляторные циклы, а также происходит повышенная стимуляция лактотрофов гипофиза тиролиберином и, как следствие, возникает функциональная гиперпролактинемия, что в конечном итоге, может приводить к развитию пролиферативных процессов в тканях молочных желёз.

Существующая инсулинорезистентность при сахарном диабете 2-го типа и ожирении сопровождается хронической компенсаторной гиперинсулинемией. Многочисленные исследования «случай–контроль» показали, что длительно существующая гиперинсулинемия повышает риск возникновения рака молочной железы.

Последние проспективные исследования показывают, что к факторам риска РМЖ у женщин в постменопаузе также относятся повышенные концентрации половых стероидных гормонов (свободного эстрадиола и тестостерона, эстрона, дэгидроэпиандростерона (ДЭА) и ДЭАсульфата, андростендиона) и снижение сексстероидсвязывающего глобулина, часто ассоциирующиеся с избыточной массой тела (абдоминальным ожирением) и гиперинсулинемией.

Предполагают, что карциногенез в молочных железах может инициироваться у женщин с ожирением в результате синергических влияний гиперинсулинемии и повышенных концентраций эстрогенов, образующихся в результате происходящей в жировой ткани реакции ароматизации андрогенов (источником которых в постменопаузе служат надпочечники) в эстрогены. Эти влияния могут стимулировать локальную молекулярную и биохимическую активность клеток, приводящую к возникновению инвазивной активности в пренеопластически изменённых тканях молочной железы.

С 1990 года было проведено несколько проспективных исследований, выявивших повышение риска РМЖ у женщин с высоким уровнем эстрогенов в постменопаузе. По данным ряда исследований, изучавших влияние повышенных концентраций андрогенов на риск РМЖ, также была выявлена положительная корреляция, причем по данным 4х из них, данная взаимосвязь была независима от концентрации эстрогенов, образующихся в результате конверсии андрогенов в жировой ткани. Таким образом, повышение концентраций половых стероидов (эстрогенов и андрогенов) увеличивает риск развития РМЖ в постменопаузе. Повышенные концентрации свободных эстрадиола и тестостерона у женщин в пре и постменопаузе практически всегда ассоциируются с повышенным содержанием абдоминального жира, при котором гормональные изменения, вероятно, связаны с повышенными концентрациями триглицеридов и инсулина и снижением секстероидсвязывающего глобулина. Абдоминальное ожирение почти всегда связано с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией. В западных странах инсулинорезистентность преобладает у женщин после 35 лет и регулируется положительной обратной связью с увеличением массы тела, высокой калорийностью рациона и низкой физической активностью.

Таким образом, перекрестные культуральные исследования свидетельствуют, что повышенная заболеваемость раком молочной железы в развитых западных странах может быть связана с высоким распространением ожирения и сахарного диабета 2го типа. Большое содержание абдоминального жира, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, увеличение концентрации инсулиноподобного фактора роста — маркёры высокого риска рака молочной железы. Повышенные концентрации свободного эстрадиола и свободного тестостерона также относятся к факторам риска РМЖ и часто сопутствуют ожирению и гиперинсулинемии.

Патогенез процессов карциногенеза в молочной железе при данных метаболических и эндокринных нарушениях до конца не ясен, однако эти механизмы превалируют в возрасте постменопаузы, когда ожирение и сахарный диабет 2го типа высоко распространены среди женщин западных стран и тесно связаны с так называемым «западным образом жизни».

Жировая ткань является источником свободных жирных кислот, фактора некроза опухоли α, которые принимают участие в патогенезе инсулинорезистентности при ожирении.

Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия активируют пролиферативную и инвазивную активность в пренеопластически изменённых тканях молочных желёз (в частности, в клетках протоковой карциномы in situ), что резко повышает риск прогрессии в инвазивный рак молочной железы, который клинически проявляется, как правило, в постменопаузе.

Хотя, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, молодые и среднего возраста женщины с сахарным диабетом 2го типа не относятся к группе риска по развитию РМЖ, а у женщин этого же возраста с высоким индексом массы тела отмечается даже некоторое снижение заболеваемости РМЖ в возрасте до наступления менопаузы, тем не менее, последние научные исследования выявили, что ожирение и сахарный диабет 2го типа у данной возрастной категории повышает риск развития РМЖ в постменопаузе.

При сахарном диабете 1го типа механизм формирования мастопатии совершенно иной. При длительно существующей гипергликемии в молочных железах в 70% случаев развивается так называемая «диабетическая» мастопатия (склеротический лимфоцитарный лобулит), имеющая аутоиммунную природу. Гипергликемия приводит к экстрацеллюлярному накоплению продуктов неферментативного гликозилирования белков, обладающих неоантигенными свойствами, что вызывает запуск аутоиммунных процессов и, как следствие, периваскулярную лимфоидноклеточную инфильтрацию, склероз стромы, что представляет основной морфологический субстрат «диабетической» мастопатии.

Недостаточно изученный гормональный статус у больных пролиферативными дисплазиями молочных желёз затрудняет объяснение конкретного механизма, приводящего к развитию диспластических процессов молочных желёз, а, следовательно, и выбор методов коррекции этих изменений.

При одном из наиболее часто встречающих эндокринных заболеваний половых органов — синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) — ДДМЖ встречается у каждой второй пациентки. Существуют две причины возникновения ДДМЖ при синдроме поликистозных яичников: с одной стороны, прогестерондефицитное состояние, характерное для этого заболевания усугубляет процессы пролиферации в молочной железе; с другой стороны, при инсулинорезистентности у больных синдромом поликистозных яичников имеет значение и действие инсулина на клетки молочной железы опосредованно через инсулиноподобные факторы роста. Кроме того, необходимо отметить и действие кортизола, который способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.

ПАТОГЕНЕЗ

Эстрогены вызывают пролиферацию эпителия альвеол, соединительной ткани железы, протоков, усиливают активность фибробластов. Гинекологическая заболеваемость женщин, страдающих мастопатией, составляет 115%, т.е. 1,1 заболевания на каждую пациентку. Наиболее часто мастопатия сочетается с гиперпластическими процессами в органах репродуктивной системы: гиперплазия эндометрия, аденомиоз, миома матки. Это свидетельствует об общности патогенеза болезней всех органов репродукции и обосновывает патогенетическую терапию, которая должна проводится гинекологом всем без исключения больным с доброкачественными заболеваниями молочных желёз.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА / СИМПТОМЫ ДИСПЛАЗИИ

•    Боли в молочных железах, усиливающиеся перед менструацией.
•    Боли различного характера и интенсивности.
•    Чаще всего боли проходят или уменьшаются после окончания менструации.
•    В ряде случаев боли приобретают очень интенсивный характер, распространяются на плечо, подмышечную область, лопатку.
•    Иногда больные теряют сон, появляется канцерофобия, депрессивные нарушения.

ДИАГНОСТИКА

ЖАЛОБЫ

Основной жалобой больных мастопатией является боль, как правило, усиливающаяся в предменструальном периоде, иногда начиная со второй половины менструального цикла. Боль может иметь локальный характер и иррадиировать в руку или лопатку. Реже больные обращаюся по поводу выделений из соска.

Систематизируя болевые ощущения, выделяют 3 группы болей:

•    циклические;
•    ациклические;
•    боли в грудной стенке.

АНАМНЕЗ

Установление возможных факторов риска ДДМЖ и РМЖ:

•    для женщин репродуктивного возраста (до наступления менопаузы): раннее менархе, неблагоприятные факторы репродуктивного и гинекологического анамнеза (аборты, прогестерондефицитные состояния, невынашивание, дисфункциональные маточные кровотечения, длительное бесплодие);
•    для женщин в постменопаузе: ожирение, инсулинорезистентность, компенсаторная гиперинсулинемия, сахарный диабет 2го типа, а также особенности образа жизни (приём пищи с высоким содержанием жиров, низкая физическая активность).

ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Ведущий метод — пальпация молочных желёз и регионарных зон лимфооттока. Прежде чем приступить к исследованию молочных желёз у женщин детородного возраста необходимо уточнить фазу менструального цикла. Целесообразно исследовать молочные железы в I фазе цикла — на 2–3й день после окончания менструаций. Во II фазе цикла изза нагрубания желёз велика вероятность диагностических ошибок: у молодых женщин в нагрубших тканях молочной железы практически невозможно пропальпировать новообразование небольших размеров или же наоборот нагрубшую дольку молочной железы можно принять за опухоль, что может повлечь за собой ненужные диагностические процедуры. Кроме того, пальпация во второй половине менструального цикла может быть очень болезненной, и пациентка может просто не позволить тщательно исследовать её молочные железы.

Для осмотра молочных желёз женщине необходимо раздеться до пояса и встать лицом к источнику света, после чего врач оценивает внешний вид желёз, обращая внимание на все проявления асимметричности в размерах желёз, их контуров, окраски кожи, положении сосков, деформации, венозной сети. Затем исследуемая должна поднять руки, и железы ещё раз осматриваются в этом положении. После осмотра производят пальпацию молочных желёз сначала в положении пациентки стоя, а затем лёжа на спине, поскольку пальпаторная картина при ФКБ в положении пациентки лёжа и стоя кардинально отличается. Пальпируемый в положении стоя конгломерат при перемене положения рассыпается на мелкие узелки и тяжи, и наоборот, неотчетливо пальпируемые уплотнения в ткани железы в положении стоя при перемене положения становятся более отчетливыми и доступными оценке.

Таким образом, для диагностики ФКБ молочных желёз у женщин детородного возраста крайне важны два условия.

1. Осмотр и пальпация молочных желёз только в первой половине менструального цикла.
2. Пальпация молочных желёз в двух положениях больной — стоя и лёжа.

Пальпацию проводят последовательно во всех квадрантах молочной железы и в сосковоареолярной зоне. Методики пальпации могут быть разными (радиальная, по спирали, скользящая), однако важным представляется не сама методика, а тщательность её выполнения и охват всей молочной железы. При больших размерах желёз целесообразно проводить их пальпацию двумя руками, когда одна из рук исследующего помещается под железу, а вторая осуществляет пальпацию сверху, как бы между двух рук. При пальпации молочных желёз обращают внимание на их консистенцию, наличие или отсутствие тяжей, уплотнений, объёмных образований, оценивают их размеры, характер поверхности, плотность, подвижность, спаянность с кожей и т.д.

Обязательно пальпируют подмышечные, подключичные и надключичные лимфатические узлы, при этом подмышечные узлы более доступны для пальпации в положении пациентки стоя лицом к врачу, подключичные — в положении лёжа, а надключичные — когда больная сидит, а врач стоит сзади.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рентгеновская маммография — основной метод объективной оценки состояния молочных желёз. Эта методика рентгенологического исследования позволяет своевременно распознать патологические изменения в молочных железах в 95–97% случаев, оценить степень распространённости процесса, определить характер роста опухоли, состояние второй молочной железы, что важно для выбора лечебной тактики. Именно это качество в отличие от других методов диагностики позволяет рассматривать маммографию как «золотой стандарт» — ведущий метод скрининга.

•    Преимущества маммографии:
  ♦возможность полипозиционного изображения молочной железы;
  ♦самая высокая информативность (чувствительность до 95%, специфичность до 97%);
  ♦возможность визуализации непальпируемых образований (в виде узла, локальной тяжистой перестройки структуры, скопления микрокальцинатов);
  ♦возможность выполнения широкого спектра инвазивных и неинвазивных методик, используемых как для диагностики, так и для лечения ряда заболеваний (аспирационная биопсия, склерозирование кист, дуктография, внутритканевая маркировка опухоли и пр.);
  ♦возможность объективного сравнительного анализа изображения молочной железы на маммограмме в динамике.
•    Недостатки маммографии:
  ♦дозовая нагрузка (0,15–0,2 мЗв на снимок);
  ♦снижение информативности метода при плотном фоне молочной железы, в том числе при рентгенонегативном РМЖ до
  6%.

Вышеуказанное требует использовать дополнительные методы диагностики: ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ), магнитнорезонансную томографию (МРТ).

Маммографию производят в двух проекциях (прямой и боковой) на 7–10й день менструального цикла на специальных аппаратах с использованием усиливающих экранов, позволяющих проводить исследование в условиях минимальных лучевых нагрузок. Рентгенологическое исследование дает возможность выявить макрокальцификаты, характерные для кистозных изменений и расширения протоков, и микрокальцинаты.

Показания

•    обследование женщин из группы риска, массовые профосмотры (после 35 лет);
•    любые изменения в молочных железах, обнаруженные при физикальном исследовании;
•    метастазы в подмышечные лимфоузлы или метастазы любой локализации из невыявленного первичного очага;
•    обследование перед пластической операцией на молочной железе; перед назначением ЗГТ;
•    наблюдение больных раком молочной железы.

Ультразвуковое исследование. УЗИ дополняет и уточняет картину патологического процесса, полученного при других методах исследования. Данный метод позволяет с высокой точностью распознать узловые образования (особенно кисты), оценивать диффузные изменения, обладает высокой пропускной способностью. Однако диагностическая эффективность при определении опухоли менее 1 см составляет 58%, непальпируемых образований – 80%.

•    Показания
  ♦обследование женщин до 35 лет при профосмотрах;
  ♦обследование беременных и лактирующих;
  ♦ диагностика и дифференциальная диагностика солидного и полостного образования;
  ♦ дифференциальная диагностика при увеличении аксиллярных лимфоузлов;
  ♦ заболевания молочных желёз;
  ♦ контроль за течением воспалительного процесса;
  ♦ контролируемая пункция;
  ♦ одновременное склерозирование кист.
•    Преимущества УЗИ:
  ♦безопасность в плане дозовой нагрузки (обследование беременных и кормящих женщин);
  ♦высокая разрешающая способность, что важно при плотном фоне молочной железы у молодых женщин (возможность визуализации рентгенонегативных опухолей, образований, расположенных вблизи грудной стенки); дифференциальная диагностика солидного и полостного образования (практически 100% диагностика кист любого размера);
  ♦оценка состояния силиконовых имплантантов молочных желёз, особенно при их разрывах и утечке содержимого;
  ♦обследование молочных желёз в острый период травмы или воспаления;
  ♦визуализация регионарных лимфатических узлов; проведение прицельных пункционных биопсий под объективным визуальным контролем пальпируемых и непальпируемых образований в молочной железе, многократное динамическое исследование в процессе лечения.
•    Недостатки УЗИ:
  ♦отсутствие визуализации органа в целом (только томографический срез);
  ♦малая информативность при жировой инволюции (ультразвуковая контрастность между опухолевой и жировой тканями слабая);
  ♦субъективность интерпретации полученного изображения;
  ♦нецелесообразность использования для скрининга рака молочной железы (не удаётся визуализировать неинвазивные внутрипротоковые опухоли в виде микрокальцинатов без опухолевой массы).

В последние годы широко используется допплеросонография, которая позволяет получить цветовое отображение кровотока.

•    Показания к допплеросонографии
  ♦пальпируемые образования при подозрении на рак при сомнительных данных рентгенографии, УЗИ;
  ♦непальпируемые узловые образования неясной природы;
  ♦признаки злокачественного образования при УЗИ у женщин до 30–35 лет, отсутствующие на рентгенограмме;
  ♦неинформативность повторных пункций;
  ♦оценка прогноза фиброаденом и узловых пролифератов с целью определения дальнейшей тактики ведения больной.

Рентгеновская компьютерная томография уступает маммографии в обнаружении доклинических форм рака, размеры которых не превышают 1 см в диаметре. Учитывая трудоёмкость, высокую стоимость, большую лучевую нагрузку, отсутствие аппаратов в практическом здравоохранении, метод рентгеновской компьютерной томографии ограничен в применении для первичной диагностики заболеваний молочной железы.

Магнитнорезонансная томография. В последние годы изучают возможность использования МРТ в диагностике РМЖ.

Преимущества данного метода заключаются в высокой разрешающей способности и контрастности отображения мягкотканых элементов, неинвазивности, возможности получения изображения в любой произвольной плоскости без механических перемещений. Обсуждают роль контрастного усиления с целью повышения информативности метода.

Обоснованием к применению контрастного усиления считают неоваскуляризацию злокачественной опухоли, диаметром более 2 мм, однако значительная часть подобных опухолей аваскулярны. Чувствительность МРТ с динамическим контрастированием в диагностике РМЖ составляет 95,5%, специфичность — 73,5%.

Высокая стоимость исследования обусловливает целесообразность её применения в сложных диагностических случаях, в частности при необходимости дифференцировать грубые рубцовые изменения со злокачественным процессом.

Опыт применения МРТ показывает, что остаётся проблема дифференциальной диагностики доброкачественных изменений в молочной железе, поскольку отмечено, что высокая чувствительность метода сочетается с низкой специфичностью и точностью МРТ для выявления РМЖ. Кроме того, как и в случае с рентгеновской компьютерной томографией, данный метод имеет проблему соотношения возможностей метода и стоимости его применения.

Дополнительные методы диагностики

•    Цифровая маммография обладает преимуществами, свойственными всем цифровым методам, включая возможность
  обработки изображений с целью оптимизации его восприятия.
•    Лазерная маммография позволяет обнаружить патологические изменения в молочной железе и проводить
  дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных опухолей.
•    Метод дуктографии — для диагностики изменений, локализованных в молочных протоках.
•    Пневмоцистография — для диагностики внутрикистозной патологии.
•    СВЧ-радиометрический метод позволяет проводить дифференциальную диагностику между доброкачественными и
  злокачественными новообразованиями на фоне выраженных диффузных изменений на этапе первичного отбора больных,
  нуждающихся в углубленном обследовании, а также для диагностики маммографических негативных форм рака молочной
  железы.

Пункционная биопсия. При обнаружении узлового образования или подозрительного участка необходима пункция его с последующим цитологическим исследованием полученного материала. Пункцию узловых образований производят следующим образом: больную укладывают на стол или кушетку; кожу над местом пункции смазывают антисептиком.

Образование фиксируют пальцами и пунктируют сухой иглой, надетой на сухой 10миллилитровый шприц (оптимально — одноразовый). Многократно двигая поршнем, в канал иглы засасывают клеточный материал. Затем иглу извлекают, и содержимое её канала выдувают на чистое обезжиренное предметное стекло. С помощью иглы материал тонким слоем
распределяют по поверхности предметного стекла. В течение нескольких минут материал высушивают и без какойлибо фиксации направляют в цитологическую лабораторию. В зависимости от результатов цитологического исследования решают вопрос о тактике лечения в каждом конкретном случае.

Таким образом, каждый из вышеперечисленных методов имеет свои возможности и ограничения, которые определяют показания к их применению и место в комплексной диагностике заболеваний.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Проводят, в первую очередь, с раком молочной железы. Кроме того, необходимо исключить доброкачественные опухоли молочной железы (внутрипротоковая аденома, фиброаденома) и опухолеподобными поражениями (эктазия протоков, воспалительные псевдоопухоли, гамартома).

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

Необходимо, по возможности, выяснить причины дисгормональных расстройств, привлекая соответствующих специалистов (гинекологов, эндокринологов и других), поскольку, не устранив эти причины, трудно рассчитывать на успех лечения ДДМЖ. При воспалительных заболеваниях женской половой сферы, печени, желчевыводящих путей, гипотиреозе лечение следует начинать с устранения этой патологии.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Фибрознокистозная мастопатия (ФКМ).

ЛЕЧЕНИЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

•    Устранение причин, провоцирующих возникновение заболевания и поддерживающих его существование.
•    Гармонизация нейроэндокринной системы.
•    Устранение дисбаланса гормонов в тканях молочных желёз.
•    Удаление оперативным путём очагов пролиферации в молочных железах (пролифератиная форма узловой мастопатии, кисты с пристеночным компонентом).

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ

Лечение доброкачественных диспластических заболеваний молочных желёз должно проводиться с учётом:

•    возраста;
•    формы заболевания;
•    характера нарушения менструального цикла;
•    заинтересованности в сохранении репродуктивной функции или, наоборот, в контрацепции;
•    наличия сопутствующих эндокринных, гинекологических заболеваний или экстрагенитальной патологии.

Лечебная тактика больных ДДМЖ представлена в табл. 30-3.

Таблица 30-3. Лечебная тактика у больных ДДМЖ

Клинические формы ДДМЖ	Операция	Пункция, аспирация содержимого	Консервативная терапия
Непролиферативная узловая*	–	–	+
Пролиферативная узловая	+	–	+
Крупные кисты >20 мм без** пролиферации		+	+
Крупные кисты >20 мм с пролиферацией	+	–	+
Диффузная с мелкими кистами <20 мм	–	–	+
Диффузная			+

* При неэффективности консервативной терапии – оперативное лечение (секторальная резекция со срочным гистологическим исследованием).
** При повторном наполнении кисты – оперативное лечение (секторальная резекция со срочным гистологическим исследованием).

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

При узловых формах ДДМЖ принято выполнять секторальные резекции молочной железы со срочным гистологическим исследованием. Однако, если при цитологическом исследовании пункционного материла признаков пролиферации не обнаружено (заключение цитолога — мало клеточного материала или его отсутствие, в препарате межуточное вещество), учитывая, что ДДМЖ представляет собой не опухоль, а лишь дисгормональную гиперплазию, т.е. обратимое состояние, можно попытаться начать лечение с консервативной терапии. Нередко оно бывает успешным: локализованное уплотнение исчезает совсем или распадается на мелкие мягкие эластичные фрагменты.

Если при цитологическом исследовании пунктата обнаруживают признаки клеточной пролиферации, больным безусловно показана секторальная резекция молочной железы со срочным гистологическим исследованием. В последующий период проводят консервативную терапию.

При кистах диаметром 20 мм и более производят их пункцию и эвакуацию содержимого, которое отправляют на цитологическое исследование. Если есть в распоряжении современные ультразвуковые сканеры, позволяющие достоверно оценить состояние эпителия выстилки кисты, пневмоцистографию производить не обязательно. При отсутствии признаков пролиферации эпителия выстилки кисты пациенткам назначают консервативную терапию. Через полгода проводят контрольное исследование. В подавляющем числе случаев кисты не рецидивируют. Если же киста наполнилась вновь, то больная подлежит секторальной резекции молочной железы со срочным гистологическим исследованием и продолжением консервативной терапии.

В случаях, когда содержимое кисты вязкое или с примесью крови, независимо от результатов цитологического исследования производят секторальную резекцию молочной железы со срочным гистологическим исследованием. В последующий период в обязательном порядке проводят консервативную терапию. Рецидивов кист, как правило, не отмечают.

При диффузной форме фибрознокистозной болезни, а также при наличии мелких кист (менее 20 мм в диаметре), пункция которых затруднительна, проводят консервативную терапию.

В консервативном лечении мастопатии нет единого подхода, и в подавляющем большинстве публикаций не представлено ни одной схемы комплексного лечения фибрознокистозной болезни. В них приводится лишь перечень различных средств, применяемых при мастопатии. Ввиду полиэтиологичности и сложности патогенеза дисгормональных расстройств, приводящих к развитию ДДМЖ, проведение монотерапии неэффективно или даёт временный эффект.

Учитывая, что ДДМЖ развивается вследствие дисгормональных расстройств, основная задача консервативного лечения — нормализация гормонального статуса больной.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Консервативному лечению подлежат только диффузные формы фибрознокистозной мастопатии. Все узловые формы подлежат лечению у маммологов, потому что за доброкачественным новообразованием может скрываться рак.

В настоящее время общепринятого алгоритма лечения диффузных форм ДДМЖ нет. Каждый случай требует индивидуального подхода врача. Выбор препаратов основан на коррекции основного нейроэндокринного и гинекологического заболевания.

Основой консервативной терапии ДДМЖ являются гормональные препараты. В качестве средств гормональной терапии используются гестагены, препараты для оральной контрацепции, ингибиторы секреции пролактина, антиэстрогены, агонисты ГнРГ.

•    Гестагены. Поскольку причиной фибрознокистозной болезни, в основном, является дефицит прогестерона, терапия гестагенами является наиболее патогенетически обоснованной.
  Препараты натурального прогестерона (прогестерон гель (прожестожель ©), натуральный микронизированный прогестерон, дидрогестерон), поступая в кровь, оказывают биологическое действие прямым путем, связываясь с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам, и непрямым, изменяя функцию яичников путем торможения циклической секреции гонадотропинов, что приводит к уменьшению выработки эстрогенов яичниками; снижают активность 17βоксистероиддегидрогеназы, которая способствует превращению неактивного эстрогнена в активный Однако концентрация прогестерона в тканях молочной железы в норме превышает таковую в сыворотке в 2–10 раз, и устранение дефицита прогестерона в железе путём системного введения гормона представляется сложным. Кроме того, системная гормонотерапия требует осторожного подхода, её должен проводить высококвалифицированный специалист, имеющий возможность контролировать гормональный профиль. При лечении фибрознокистозной болезни молочных желёз, синдрома предменструального напряжения и мастодинии хорошо зарекомендовал себя прогестерон гель, препарат для наружного применения, содержащий микронизированный прогестерон растительного происхождения. Рекомендуют
  наносить на каждую молочную железу по 2,5 г препарата непрерывно или во 2фазу менструального цикла на протяжении 3–4 мес. Благодаря наружному применению основная масса прогестерона остается в тканях молочной железы, в кровоток поступает не более 10% гормона, вследствие чего не наблюдается никаких побочных реакций, возможных при системном введении прогестерона.
  Длительность применения указанных препаратов не менее 4 мес. Затем делают двухмесячный перерыв и вновь начинают четырёхмесячный цикл лечения. За время перерыва проводят контрольное исследование. Учитывая некоторую субъективность ультразвукового метода, для того чтобы оценка динамики была достоверной, УЗИ молочных желёз следует производить на одном и том же аппарате одним и тем же специалистом. Всего не менее 4х циклов. Таким образом, полный курс лечения занимает около 2 лет. У значительного числа больных положительный результат наблюдают уже после 1–2х курсов лечения.
  После лечения по указанной схеме больных с диффузной формой ДДМЖ исчезает синдром предменструального напряжения, а ткани молочных желёз претерпевают изменения в сторону нормализации их структуры. При наличии мелких кист (диаметром менее 20 мм) они исчезают, что объясняется регрессом пролиферативных процессов в эпителии протоков и восстановлением их проходимости. Опухолеподобные узлы (непролиферативная форма узловой мастопатии) исчезают.
•    Агонисты дофаминовых рецепторов. Бромокриптин — полусинтетическое производное алкалоида спорыньи — эргокриптина. Ввиду стимулирующего действия на дофаминовые рецепторы гипоталамуса бромкриптин тормозит секрецию пролактина и соматотропного гормона гипофиза уже через несколько часов после введения. Женщинам репродуктивного возраста, особенно при циклической масталгии, рекомендуется парлодел в дозе 1,25–2,5 мг во II фазуцикла в течение 3–4 мес. При выраженной цикличности проявлений мастопатии препарат назначают по 2,5–5 мг во II фазу менструального цикла с 16го по 25й день в течение 4–6 циклов.
•    Агонисты ГнРГ
  При сочетании ДДМЖ с выраженными формами эндометриоза, симптомной миомой матки используются агонисты ГнРГ, которые блокируют гонадотропную секрецию гипофиза и подавляют секрецию ФСГ. Вследствие этого уменьшается содержание в крови половых гормонов.
•    Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов. Механизм действия препаратов этой группы (например, тамоксифена) основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадиола в клетках тканей молочных желёз.
  Рекомендуемая доза препарата — 10–20 мг в сутки в течение 3–6 мес. После 10–12недельного приёма препарата значительно уменьшаются симптомы масталгии, рентгенологически отмечается уменьшение плотности желёзистого и фиброзного компонентов за счёт снижения объёма гиперплазированных элементов.
•    Седативные средства и адаптогены. Поскольку значительную роль в возникновении дисгормональных нарушений, а, следовательно, и ДДМЖ, играют факторы социальнобытового характера, представленная схема предусматривает повышение адаптационных возможностей организма больной. Врач не в состоянии изменить социальнобытовые условия жизни женщины, но может попытаться изменить её отношение к фрустирующим ситуациям, в которых она оказывается.
  Консервативное лечение ДДМЖ включает длительный приём седативных средств. Предпочтение отдают натуропатическим средствам, потому что они не сопровождаются выработкой зависимости от них. Но больные должны быть поставлены в известность, что в отличие от химических препаратов натуропатические не дают быстрого седативного эффекта. Он наступает по мере накопления препаратов в организме. Для нормализации баланса тормозных и возбудительных процессов в ЦНС назначают психостимуляторы, которые одновременно являются адаптогенами (элеутерококк, родиола розовая и др.).
•    Витамины. Обязателен приём витаминов А, группы В, С, Е, РР, Р, так как они улучшают функцию печени, где происходит инактивация эстрогенов, обладают адаптогенными свойствами, а также благоприятно воздействуют на ткань молочной железы: ♦ витамин А обладает антиэстрогенным действием, уменьшает явления пролиферации эпителия и стромы, ♦ витамин Е потенцирует действие прогестерона, ♦ витамин В6 снижает уровень пролактина, ♦ витамины Р и С улучшают микроциркуляцию и уменьшают локальный отёк молочной железы.
•    Мочегонные средства. Многие больные, страдающие ДДМЖ, жалуются на болезненное нагрубание молочных желёз во второй половине менструального цикла. Это так называемый синдром предменструального напряжения молочных желёз.
  Он обусловлен дефицитом прогестерона или избытком пролактина в тканях молочной железы, что приводит к отёку соединительной ткани железы, сопровождающемуся болезненным напряжением её. В этих случаях за 7–10 дней до менструации назначаются приём мягких мочегонных средств (листья брусники, мочегонный чай) или фуросемида 10 мг (1/4 таблетки), или триампура © 1/4 таблетки в сочетании с препаратами калия.
•    Фитотерапия. Мастодинон© — комбинированный гомеопатический препарат, основным действующим компонентом которого является прутняк — Agnus castus*. Препарат обладает дофаминэргическим действием на лактотрофные клетки гипофиза, подавляет патологическую секрецию пролактина (спонтанную и индуцированную), устраняет существующий дисбаланс между эстрогенами и прогестероном путём нормализации второй фазы менструального цикла. Препарат назначают по 30 капель или 1 таблетке 2 раза в день на срок не менее 3 мес.
  Таким образом, при всех формах ДДМЖ, независимо от того, было выполнено оперативное вмешательство или нет, необходимо проведение патогенетически обоснованной консервативной терапии, которая должна быть направлена на гармонизацию состояния нейроэндокринной системы, устранение дисбаланса гормонов в тканях молочных желёз, нормализацию их структуры и физиологии.

В терапии ДДМЖ важную роль также играют:

•    Коррекция диеты. Характер питания и диета оказывают влияние на метаболизм стероидных гормонов. Установлено, что диета, содержащая значительное количество жира и мясных продуктов, приводит к снижению содержания в плазме крови андрогенов и повышению уровня эстрогенов, кроме того, повышается выработка канцерогенных веществ.
•    Нормализация работы кишечника. При нарушении деятельности кишечника, хронических запорах, нарушенной кишечной микрофлоре и недостаточном количестве клетчатки в ежедневном рационе происходит реабсорбция из кишечника уже выведенных с желчью эстрогенов. Назначают препараты, нормализующие функции кишечника.
•    Лечение заболеваний печени. В возникновении дисгормональных заболеваний молочных желёз определённую роль играют заболевания печени. Заболевания гепатобилиарного комплекса чаще всего инициируют развитие хронической гиперэстрогении вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ

Все пациентки с диагнозом ДДМЖ должны ежегодно проходить обследование у маммолога с проведением диагностических процедур (ультразвукового исследования или маммографии), наблюдаться у гинекологаэндокринолога (при выявлении дисгормональных расстройств).

Пациентке следует рекомендовать:

•    снизить потребление насыщенных и ненасыщенных жиров;
•    включить в диету фрукты, овощи, злаки, особенно плоды цитрусовых и богатых каротином овощей семейства капустных;
•    ограничить потребление консервированных, соленых и копченых продуктов.

Существует тесная связь между употреблением метилксантинов (кофеин, теофилин, теобромин) и развитиемфибрознокистозной мастопатии. Эти соединения способствуют развитию фиброзной ткани и образованию жидкости вкистах. Поэтому ограничение продуктов, содержащих метилксантины (кофе, чай, шоколад, какао, кола), или полный отказот них существенно уменьшит боль, чувство напряжения в молочных железах.

ПРОГНОЗ

Благоприятный.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Бурдина Л.М. Диагностика и лечение доброкачественных патологических изменений молочных желёз / Л.М. Бурдина //
Терапевтический архив. — 1998. — Т. 70, № 10. — С. 37–41.
Доброкачественные заболевания молочных желёз / Е.Н. Андреева, Е.В. Леднева, Т.В. Овсянникова и др. // Клинические лекции по материалам школы «Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения заболеваний молочных желёз». — М., 2006. — 83 с.
КамповаПолевая Е.Б. Клиническая маммология. Современное состояние проблемы / Е.Б. КамповаПолевая,С.С. Чистяков. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2006. — 511 с.
Корженкова Г.П. Комплексная рентгеносонографическая диагностика заболеваний молочной железы: Атлас. — М., 2004.
Кулаков В.И. Практическая гинекология: (Клинические лекции) / В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская. — М.: МЕДпрессинформ,2006. — 735 с.
Летягин В.П. Мастопатия / В.П. Летягин // Русский мед. журн. — 2000. — № 11. — С. 468–472.
Летягин В.П. Опухоли молочной железы / В.П. Летягин. — М., 2000.
Allred D.C. Histological and biological evolution of human premalignant breast disease / D.C. Allred, S.K. Mohsin, S.A. // Fuqua Endocr. Relat. Cancer. — 2001. — Vol. 8, N 1. — P. 47–61.
Cellular expression of growth hormone and prolactin receptors in human breast disorders / H.C. Mertani, Т. GarciaCaballero, A. Lambert et al. // Cancer. — 1998. — Vol. 79, N 2. — P. 202–211.
Marie P.J. Cellular and molecular basis of fibrous dysplasia / P.J. Marie // Histol. Histopathol. — 2001. —Vol. 16, N 3. — P. 981–988.